文摘
背景在特发性肺纤维化(IPF), myofibroblasts纤维化和架构的关键效应物变形由细胞外基质过度沉积和他们获得的收缩能力。单细胞RNA-sequencing (scRNA-seq)精确定义了IPF myofibroblast转录组,但这种方法确定关键转录因子的活动是不精确的。
方法我们执行single-nucleus测定transposase-accessible染色质测序从IPF患者移植肺(n = 3)和捐助控制(n = 2)和集成与一个更大的scRNA-seq数据集(10 IPF,八个控制)来识别不同访问染色质区域和丰富肺细胞内转录因子图案的数量。我们执行RNA-sequencing bleomycin-injured肺成纤维细胞Twist1 -overexpressing COL1A2 Cre-ER老鼠检查改变fibrosis-relevant通路Twist1在collagen-producing细胞过度。
结果TWIST1和其他E-box转录因子图案,大大丰富了在开放的染色质IPF myofibroblasts相比IPF nonmyogenic(日志2褶皱变化(FC) 8.909,调整假定值1.82×10−35)和控制成纤维细胞(日志2FC 8.975,调整假定值3.72×10−28)。TWIST1表达式是IPF myofibroblasts选择性地调节(日志2FC 3.136,调整假定值1.41×10−24),有两个地区TWIST1在IPF myofibroblasts显著增加的可访问性。过度的Twist1 COL1A2-expressing bleomycin-injured小鼠成纤维细胞基因导致增加胶原蛋白的合成和upregulation IPF myofibroblasts丰富染色质可访问性。
结论我们的研究利用人类multiomic单细胞分析结合在活的有机体内小鼠疾病模型确认关键监管功能TWIST1 IPF myofibroblast活动在肺纤维化。理解全球开放TWIST1过程和其他E-box转录因子主题管理myofibroblast分化可能确定新的治疗纤维化肺疾病的干预措施。
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Multiomic单细胞分析人类IPF肺识别全球开放IPF myofibroblasts TWIST1和其他E-box图案的在活的有机体内小鼠模型确认关键监管功能TWIST1 IPF myofibroblast活动https://bit.ly/423aeDl
脚注
作者的贡献:大肠Valenzi设计研究,进行实验,获得的数据,分析数据,并写了手稿。h . Bahudhanapati进行实验,获得的数据,分析数据和写的手稿。j . Tan设计研究,进行实验,获得数据,分析数据和写的手稿。t . Tabib进行实验,获得数据和分析数据。是否沙利文分析数据。m . Nouraie执行统计分析在体外和在活的有机体内数据。j . Sembrat进行实验并获得数据。l .粉丝获得数据并提供试剂。k .陈获得数据并提供试剂。刘ChIP-seq进行数据分析。m·罗哈斯获得数据和提供样品。a·拉法尔格获得数据和提供试剂。D.W. Felsher提供混合鼠标和写的手稿。p Tran提供混合鼠标和写的手稿。D.J. Kass设计研究,获得的数据,分析数据和写的手稿。 R. Lafyatis designed research studies, analysed data and edited the manuscript.
利益冲突:r . Lafyatis报告以下的工作范围之外的利益冲突这手稿:r . Lafyatis为辉瑞公司担任顾问,百时美施贵宝公司,勃林格殷格翰集团,形成,赛诺菲,Boehringer-Mannheim,默克和Genentech /罗氏公司,并持有或最近已从Corbus研究经费,形成,现代化,Regeneron,辉瑞和Kiniksa Thirona持有股票。所有其他作者报告没有相关的利益冲突。
声明:支持的研究是126990年由R01 HL D.J. Kass P50 AR 060780 - 06 - a1 r . Lafyatis和D.J.卡斯和肺纤维化基金会和国家大肠Valenzi硬皮病的基础。
- 收到了2022年3月4日。
- 接受2023年4月20日。
- 版权©2023年作者。生殖权利和权限接触权限在}{ersnet.org