摘要
尽管他们的名字叫边缘性rpoB当使用利福平全程治疗时,突变与不良结果相关。它们可能成为耐利福平结核病的驱动因素。建议采用二线治疗。https://bit.ly/3nbkZjt
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利福平推动当前结核病一线治疗方案的疗效[1].基因突变rpoB基因引起不同程度的利福平耐药。常见的突变通常赋予高水平的“高置信”抗性,提供选择性优势结核分枝杆菌在低适应度成本治疗期间[2].基于生长的表型药敏试验(pDST)是非常可靠的高置信突变。在原代培养过程中,具有高适应度代价的低抗性的突变很容易丢失,或者如果没有足够的生长时间,将导致表型上的假易感结果,特别是使用广泛使用的自动化MGIT 960 DST [3.].由于对它们的意义有分歧,所以rpoB突变被称为“有争议的”。
世界卫生组织2021年的一份报告得出的结论是有争议的rpoB突变与临床相关,建议称之为“边缘性”突变。该报告还建议在7H10和MGIT培养基上降低利福平的临界浓度,但在Löwenstein-Jensen上不建议。这将减少,但不能消除,pDST错误分类的边缘突变在未来。结果数据的缺乏被认为是一个主要问题[4].
在这篇论文中,我们提供了对表现出高置信或交界RR突变的结核病患者的治疗结果的不良影响的信息,并使用一线利福平全程或二线加替沙星为基础的方案治疗。这项回顾性研究使用了来自孟加拉国结核病控制规划的数据,该规划由Damien基金会在13个地区实施。在快速基因型DST (gDST)可用之前,新患者和再治疗患者在整个世卫组织方案中使用一线利福平治疗,6个月第1类(Cat1)和8个月第2类(Cat2)。当RR-TB被诊断出来时,患者开始了以加替沙星为基础的二线较短治疗方案[5].
我们将1995年至2015年间连续注册的患者痰样本的参考实验室数据库[6],以资料库显示个别一线或二线治疗疗程的资料。研究方案由比利时安特卫普的ITM机构审查委员会(1233/88)批准;由于它涉及匿名常规收集的数据,因此放弃了知情同意的要求。只有已知的结果rpoB分析治疗开始时的结果,但不分析因复发(失败或复发)结果而收集基线样本的治疗疗程。突变430Pro, 435Tyr, 441Leu(在我们的数据库中没有),445Asn, 445Leu, 452Pro和491Phe被归类为边界[4].
会议结果紧接世卫组织的结果[7].一线治疗复发随访被动,复发发生时持续更新患者数据库。二线治疗复发的识别依赖于治疗后24个月的积极随访[5].有利结果定义为无复发成功,不利结果包括失败、复发和死亡。
rpoB序列数据为野生型rpoB1547个疗程,669个不同疗程的突变。在669人中,有26人被排除在分析之外,因为耐药性水平不清楚,因为不止一种rpoB发现突变。在剩余的643例患者中,259例在整个疗程中使用第一或第二利福平,384例使用以加替沙星为基础的二线疗程。
为野生型rpoB, 94.1% (1455/1547;95% CI 92.8 ~ 95.2%)治愈无复发,5.9% (92/1547;95% CI 4.8-7.2%)经历了不良结局(1.9% (n=30)治疗失败,1.0% (n=16)复发,3.0% (n=46)死亡)。
259例结核患者中rpoB有63例(24.3%,95% CI 19.2-30.0%)患有边界突变的结核病。表1表明无复发成功与有边缘性人格障碍的患者相似(19/63;30.2%, 95% CI 19.2 ~ 43.0%)或高置信突变(56/196;28.6%, 95% ci 22.4-35.4%)。具有445Asn或491Phe边界突变的TB往往比具有高置信突变的TB有无显著性的更好的结果(or 0.34, 95% CI 0.10-1.10)。
在384名接受二线RR-TB方案治疗的患者中,无复发成功率与边界(45/54;88.9%, 95% CI 77.4-95.8%)或高置信突变(289/330;87.6%, 95% ci 83.5-90.9)。
最近一项对28例MGIT利福平敏感但Xpert MTB/ rif耐药结核病患者的研究显示,除2例外,所有患者都出现了不寻常的突变(DEL428_429、430Pro、435Tyr、441Leu、445Asn/Cys/Gly/Leu和452Pro), Cat2的复发率为81% [8].我们的研究证实,一线利福平全程治疗结核病具有高可信度或边缘性rpoB突变的预后同样很差。在以加替沙星为基础的二线治疗时,结果几乎与野生型rpoB和在整个治疗过程中使用利福平治疗的患者一样好[1].
由边界突变引起的耐药结核的比例可能很重要,这取决于地理区域。我们的安特卫普参考实验室通常从结核病流行国家的随机耐药性调查中检出20%至30%的新病例。我们最好的估计是26.9% (25/93;95% CI 18.9-36.7%),从痰液和pDST并行执行Xpert MTB/RIF(未发表数据)。
边缘rpoB因此,突变是导致gdst耐药/ pdst敏感结果不一致的主要原因,尤其是MGIT [3.].当pDST被更适合的野生型过度生长时,可以错过不太适合的突变。夸祖鲁-纳塔尔省(KwaZulu-Natal)致命的耐多药(MDR)结核病(含氟喹诺酮类药物和二线注射耐药)爆发是由具有交界型452Pro + 435Gly双突变的杆菌引起的[9].在苏里南,漏诊或治疗不足的435Tyr界线导致了所有记录在案的耐药结核病,2012年至2018年期间上升至12%,是美洲患病率最高的地区[10].在圣保罗州2014-2017年,283名Xpert RR患者的分离株中有一半以上的MGIT不一致。大约30%的RR-TB是由最近445Asn变异杆菌的传播引起的,几乎全部发生在城市和大都会地区[11].
Xpert MTB/RIF和LPA(基因型MTBDRplus 2.0版)也可能会遗漏边界突变。两种快速gDST检测本质上都遗漏了利福平耐药决定区(RRDR)以外的突变,170Phe和边缘突变491Phe。在斯瓦蒂尼,携带491Phe突变的杆菌首先在MGIT上缺失,然后在快速gDST上也缺失,现在导致一半以上的RR [12].此外,Xpert MTB/RIF很难检测到一些相对频繁的边界突变,即。435Tyr和452Pro,它们不会导致完全的探针退出[13].此外,Xpert MTB/RIF经常忽略异抗性(突变型和野生型DNA同时存在)[14],在LPA上显示出较弱的野生型带,没有突变带,很难识别。
pDST或快速gDST的边界RR缺失有直接的流行病学影响。边缘性突变诊断不足,治疗不足,反复复发导致感染期延长和复发,通过“诊断选择压力”导致更多边缘性突变继发病例。在苏里南和斯瓦蒂尼,尽管据报道一线治疗的治愈率很高,但边缘耐药菌株成为RR传播的主要驱动因素[10,12].随着不断的增殖,即使在利福平治疗期间,也可以选择遗传增强的克隆,通过第二次获得更高水平的抗性rpoB对方案中添加的其他药物的突变和/或耐药性[9].
漏诊RR可能对诊断为异烟肼耐药/假利福平敏感结核病的患者产生严重影响。世卫组织现在建议用左氧氟沙星加强一线药物,治疗耐异烟肼但(快速)经gDST验证的利福平和氟喹诺酮敏感结核病[15].我们在其他地方报道过一线治疗中异烟肼耐药的不良反应主要是由于pDST漏诊的RR [1,几乎总是一种边缘突变。这与最初的结核病短期化疗随机临床试验的结果一致,即。只有利福平而异烟肼不会引起过度复发[16].对于那些由于边缘性突变或因为利福平DST无法执行而错过RR-TB的患者,如。由于利福平DST无法获得或无法操作,预计在耐多药结核病之上的获得性氟喹诺酮类耐药将作为这一建议的一个意外但严重的后果出现并迅速蔓延[15].
总之,这是一种边缘rpoB根据地理环境的不同,突变并不罕见,并且是所有临床和流行病学相关RR的重要组成部分。“边缘性”一词描述的是诊断上的挑战,而不是它们的临床相关性。作为一个群体,它们具有与高置信突变相同的临床影响,应该采用二线治疗方案。
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确认
我们感谢孟加拉国达米恩基金会的诊所和实验室工作人员以及安特卫普热带医学研究所分枝杆菌学实验室的工作人员。
脚注
数据共享声明:定义集合中每个字段的去标识的个人参与者数据和数据字典,将在相应作者批准其使用目的后向其他人提供。
作者贡献:A. Van Deun构思了这项研究。A. Van Deun、K.J.M. Aung、M.A. Hossain和M. Gumusboga收集并准备了达米恩基金会孟加拉国的数据。M.A. Hossain, M. Gumusboga和W.B. De Rijk进行了药物敏感性测试。T. Decroo和A. Van Deun分析了数据。所有共同作者都对研究结果的解释做出了贡献。A. Van Deun和T. Decroo写了初稿。所有合著者都严格修改了后续版本,并批准了最终版本。
利益冲突:A. Van Deun没有什么可透露的。
利益冲突:T. Decroo没有什么可透露的。
利益冲突:K.J.M. Aung没有什么可透露的。
利益冲突:侯赛因博士没什么可透露的。
利益冲突:M. Gumusboga没有什么可透露的。
利益冲突:W.B. De Rijk没有什么可透露的。
利益冲突:S. Tahseen没有什么可透露的。
利益冲突:B.C. de Jong没有什么可透露的。
利益冲突:L. Rigouts没有什么可透露的。
- 收到了2021年3月10日。
- 接受2021年4月20日。
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