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初始联合治疗macitentan和他达拉非良好的耐受性,提高心肺血液动力学和功能能力新诊断PAH患者https://bit.ly/3aWZagH
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初始联合治疗中起着重要的作用在管理肺动脉高血压(PAH) [1- - - - - -4]。患者的1年死亡率低或中度风险诊断应该处理初始联合治疗与内皮素受体拮抗剂(时代)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i) [2- - - - - -4]。初始治疗的好处与时代ambrisentan PDE5i他达拉非被证明在野心(1];其他潜在证据组合在这些药物治疗类是必要的。
在macitentan SERAPHIN,双重的时代,PAH患者长期结果的改善(5),包括那些接受背景治疗(主要是PDE5i) [5,6]。最适条件(NCT02968901单组,)是一个前瞻性、多中心、非盲、第四阶段研究的有效性和安全性进行了探讨macitentan管理作为初始与他达拉非口服联合治疗,在新诊断,首次治疗PAH患者。
首次治疗成年患者诊断多环芳烃在前6个月都有资格如果他们特发性,遗传或关联多环芳烃(药物/ toxin-induced,结缔组织病(CTD),艾滋病,纠正先天性心脏病)。世界卫生组织患者功能类(FC) II, III, 6分钟步行试验的距离与(6随钻测量)≥50 m和下面的血液动力学检查:休息平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25 mmHg,肺动脉楔压(PAWP)或左心室舒张压结束≤15毫米汞柱,和肺血管阻力(PVR)≥5木单位如果PAWP < 12毫米汞柱,或PVR≥6.25木单位如果PAWP 12 - 15毫米汞柱。书面知情同意是获得所有的病人,研究符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践。
这项研究包括16周期间疗效和安全性进行评估,然后是一个可选的扩展期评估安全。28天内检查,macitentan 10毫克每天一次,他达拉非20毫克每天一次启动;在8±3天,他达拉非剂量增加到40毫克每日一次。他达拉非的剂量可以减少原因耐受性。研究治疗一直持续到第16周,或者直到PAH发展需要政府的其他多环芳烃的药物。病人完成了16周的治疗可能会进入一个扩展周期与macitentan、他达拉非或两种药物,直到赞助商停止试验,或病人/调查员决定停止治疗。病人停止治疗都有一个结束后的7天内安全访问。所有患者进行研究结束时,安全访问结束后30天的治疗。
临床评估和右心catheterisation (RHC)进行基线和第16周。安全实验室检测进行每月在前6个月,之后每月推荐和执行谨慎的治疗医生。不良事件监测到治疗结束后30天。主要终点是第16周比基线PVR RHC评估。二次端点:PVR患者减少≥30%从基线到第16周;改变从基线到第16周的意思是右心房压力,肺动脉平均,心脏指数、总肺阻力,混合静脉氧饱和度,6随钻测量,FC和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人);恶化和改善患者的百分比/ FC从基线到第16周。预先确定探索性端点是低风险的数量标准基线和第16周。两套参数被用来定义低风险评估和阈值更新事后结合这些建议在欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲呼吸学会(ERS)指南(188bet官网地址2,3在法国注册表中)和验证分析(7]。第16周的PVR和中位数水平以上病人比率与基线是对数转换的几何平均比和95%的双侧置信区间通过求幂。其他参数总结描述性的。
50从2015年11月到2017年12月,在法国15岁患者筛选网站。46患者登记和44完成治疗16周(两个中断这两种药物由于:病因学修订,n = 1;静脉阻塞疾病的不良事件和猜疑,n = 1)。44个病人进入扩展期和39完成了研究(五个中断这两种药物由于:不良事件和病因学修订,n = 1;不良事件和死亡,n = 1;死亡,n = 2;病人的决定,n = 1)。与特发性患者以女性为主(65.2%)(63.0%)或CTD-associated(19.6%)多环芳烃,FC第二(21.7%)或第三(78.3%),平均±sd6随钻测量352.2±134.9米。均值±sd年龄是57.4±14.9年,时间从PAH诊断为29.6±55.2天(n = 45)。所有患者被滴定他达拉非40毫克,每日一次,多数8±3天内。他达拉非剂量减少到20毫克,每日一次,发生在两个病人,一天15和16周。
周16基线PVR的几何平均比率为0.53 (95% CI 0.47 - -0.59),代表减少47% (表1)。≥30%减少PVR基线和第16周之间发生在87.0% (95% CI 73.7 - -95.1)的患者。其他血流动力学参数的变化,6随钻测量,中位数水平以上病人集中,FC,低风险的数量标准所示表1。
中位数(四分位范围)接触macitentan和他达拉非为86.5(53.0 - -115.1)周。至少有一个不良事件被报道在43个(93.5%)患者和严重不良事件报告13例(28.3%)患者。三个(6.5%)患者有不良事件导致研究治疗停药(包括研究药物)(一个不良事件缺乏功效在第16周,治疗无效后第16周之一,其中一个PAH恶化后一周16)。最常见的不良事件是外围水肿(28.3%)、头痛(23.9%)、腹泻(19.6%)、呼吸困难(15.2%)、贫血(13.0%)和无力(13.0%)。血红蛋白减少> 8,≤10 g·dL−1据报道5例(10.9%)患者(曾基线值从10.9到13.4 g·dL−1),没有减少≤8 g·dL−1。没有停止研究治疗的患者由于血红蛋白下降。天冬氨酸转氨酶水平高于正常上限的3倍(ULN)没有胆红素升高一倍以上ULN报告了一个病人,但没有导致治疗中断。三个患者死亡(一个将在764年和两天multiorgan失败由于潜在疾病,在127年和588年)。97.7% kaplan - meier生存估计在12个月(95% CI 84.9% - -99.7%), 93.7% (95% CI 75.7% -98.5%) 24个月,87.8% (95% CI 64.5% -96.2%)在研究结束(2.7年)。
我们的研究结果是一致的与以前的随机对照试验和实际研究,观察血流动力学和功能改进后最初的时代和PDE5i联合治疗(1,8- - - - - -12]。与先前的数据安全性和耐受性普遍一致的macitentan结合PDE5i [5,6,13]。我们的研究的主要局限是开放不受控制的设计和小样本的大小。
总的来说,在未来的最适条件的研究中,最初的两倍与macitentan联合治疗,他达拉非导致了显著的改善,从基线到第16周,在心肺血液动力学、功能参数、中位数水平以上病人在新诊断的风险状况,首次治疗PAH患者。没有意外的安全在长期随访结果。符合推荐在ESC /人指南(2,3)和程序从世界第六届研讨会上肺动脉高压(4),这里给出的数据支持早期使用双重口服联合治疗与一个时代和PDE5i最佳管理多环芳烃。
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确认
作者要感谢患者和研究者研究的贡献。医学写作提供的援助是劳拉Corbett (Meggen nspm有限公司、瑞士)和由Actelion股价制药有限公司(瑞士Allschwil)。
脚注
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支持声明:本研究是由法国Actelion股价药品。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年9月30日。
- 接受2020年4月4日。
- 版权©2020人队
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