文摘
这篇社论讨论各种方法和模型的价值研究哮喘,和需要一个开明的基本对话,平移和临床科学家讨论潜在的差异结果的各种模型。http://bit.ly/2m5ZvJo
我们越来越了解哮喘的气道炎症导致患者的治疗取得重大突破。介绍后抗炎吸入型皮质类固醇激素在1970年代,引入生物制剂,选择性中和的活动,例如,IgE interleukin-5,一直在针对炎症的主要发展子组的严重哮喘患者(1]。这些生物制剂的发展需要识别的目标治疗和概念验证干预研究建立这些目标的有效性。这是组合的结果哮喘患者的临床研究,以及实验研究使用在活的有机体内和在体外疾病的模型。
这样的有效性在活的有机体内和在体外人类疾病模型是至关重要的,因为小鼠和细胞培养不倾向于开发哮喘。辩论的哮喘动物模型的预测价值理解人类哮喘(称为“鼠标陷阱”[2,3]),也刺激了通过增加社会担忧的使用动物进行医学研究。的局限性在体外模型也明显,包括选择合适的细胞类型(s),培养基的影响,组成和刚度矩阵,以及微环境的作用在细胞反应刺激(4]。不用说,这样的结果在体外研究需要在“现实世界”的病人样本验证:在活的有机体内的验证在体外结果。
在他的挑战性的角度看这个问题的欧洲呼吸杂志(5帕森,卡尔认为,发现在活的有机体内观察哮喘往往被忽视,因为的主导地位在体外发病的研究基于细胞培养,孤立的细胞和分子生物学的研究方法。毫无疑问,他的观点的标题(“在活的有机体内观察提供洞察嗜酸性粒细胞的角色和上皮细胞在哮喘”)是绝对正确的。Persson(5)使用各种例子来认为,在哮喘发病机制已建立多个概念,没有关注实际可以观察到在活的有机体内。他特别注重观察病人和研究豚鼠为等离子体分泌到航空公司提供证据,嗜伊红血球细胞溶解和上皮细胞脱落。
Persson(5]认为plasma-derived而不是epithelial-derived分子可能必需提供防御和修复肺上皮细胞表面的分子在健康和哮喘。c·皮尔森和他的同事的工作在瑞典隆德确实提供了证据表明,等离子体分泌可能是non-injurious生理过程提供保护上皮表面(6]。然而,上皮细胞也产生各种生长因子和宿主防御介质,在某种程度上不同于那些出现在等离子体(7]。因此,似乎更有可能的是,等离子体和上皮细胞衍生介质一致行动提供保护和修复反应,而非上皮细胞被完全依赖因素来自等离子体。的能力培养气道上皮细胞杀死呼吸道病原体和修复损伤证明他们的能力发挥这些功能无论等离子体组件的存在,但是并没有提供证据的相对重要性。因此它将有趣的研究粘膜衬里的成分的相对丰度,例如,plasma-derived抗菌肽和那些气道上皮细胞产生的。这是可行的,因为产生的细胞类型特定的肽谱(8),但也可能是具有挑战性的,因为缺乏高质量的试剂充分评估当地水平的肽和难以获得本机粘膜分泌物。
如何解决嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞的炎症反应和消除?确实是嗜酸性粒细胞凋亡调节细胞死亡的一个主要机制,协调解决在哮喘炎症吗?各种形式的监管已确定肺部细胞死亡(和其他器官),不仅包括细胞凋亡,而且necroptosis pyroptosis和自噬(最近看过的年代也是如此等。(9])。Persson(5认为没有在活的有机体内在气道组织嗜酸性粒细胞凋亡的证据,而有证据表明细胞溶解。在体外研究提供证据表明细胞凋亡明显的嗜酸性粒细胞和支持这一过程在哮喘发病机制中的作用[10,11]。然而,活检研究显示变量数据对嗜酸性粒细胞凋亡增加哮喘。不幸的是,活检只提供一个快照的慢性过程,凋亡细胞被巨噬细胞迅速清除,而non-phagocytosed凋亡细胞可能发生继发性坏死。不过,皮尔森的重要讲话和同事支持的各种模式的详细分析在气道嗜酸性粒细胞死亡组织(12),强调更紧密地连接的重要性在体外模型(复制)在活的有机体内观察。
在他的角度来看,Persson(5)还提供了其他有趣的部分基于明显的冲突概念的例子在体外研究和在活的有机体内观察。在活的有机体内动物研究患者、健康对照组或允许使用整体的性能实验,活的生物体,而在体外实验是在受控的环境中执行外这样的有机体。因此,可以进行交互的复杂性在活的有机体内远远超过的实验可以分析在体外。作为在体外然而,模型变得更加精炼,他们日益允许复杂的交互的详细分析,如使用各种类型的细胞的共培养模拟微环境,逐步减少未来body-on-chip,通过耦合各种organs-on-chips [13]。然而,这些模型还不能捕获整个身体的复杂性。因此,执行在体外实验已经解体机制的内在风险,只运行在一个培养皿而不是整个有机体。或者,他们可能无法解开机制操作在整个有机体,但不要简化设置的功能在体外实验。之间的差异在活的有机体内观察和发现在体外研究应该是一个开放的话题,小心对话在临床中,平移和基本的科学家,我们的经验,这有助于促进我们了解哮喘的发病机制和其他(肺)疾病。这也是基本在毒理学,哪里有越来越大的压力来取代在活的有机体内动物的研究在体外或在网上研究。接受新车型的监管机构是必须采取的一个主要障碍,但的支持在体外皮肤模型的分析可能的不利影响化妆品产品及其成分在皮肤上是社会压力的影响的一个例子科学规范安全测试。
这是新闻的时候了!系统生物学的革命现在已经增加了强大的观察性研究通过分析患者样本的机会,显示细胞系统的复杂性。这种方法已经使全面的链接在活的有机体内和在体外数据关于上皮功能在哮喘14]。同样,单个细胞RNA序列导致识别显然小说在气道上皮细胞和分化轨迹的子集(15,16),包括那些哮喘(17]。同样,高维仪分析,允许30 - 50的同时评估细胞标记提供了更好的洞察粘膜表面的免疫景观(18]。这些方法包括公正的评估,依靠先进的生物信息学提供在健康和疾病生物过程的详细信息。提供强有力的证据解体的这些调查结果的相关性疾病过程仍然是必不可少的。这是其中一个要点由卡尔·佩尔森的角度为我们的注意力。与临床和转化研究应该是双向的,在活的有机体内研究通知基本和在体外研究和反之亦然。人队和收获成立了这个目的,他们不是…吗?
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脚注
利益冲突:注:Hiemstra报告赠款从勃林格殷格翰集团和加拉帕戈斯群岛,在提交工作。
利益冲突:P.J.斯德克已报告被科学顾问,并正式启动公司Breathomix琐屑的兴趣,启动生产以挪士和许可的云应用程序数据分析,在进行这项研究的。
- 收到了2019年9月6日。
- 接受2019年9月6日。
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