摘要
新数据表明,二甲双胍和他汀类药物的使用降低了活动性结核病的发病率,但它们是否能预防结核病感染(LTBI)尚不清楚。我们使用国家数据报告未使用他汀类药物或二甲双胍的糖尿病参与者中LTBI患病率最高。http://ow.ly/W21v30nehnt
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糖尿病会增加患结核病的风险和不良结核病的后果[1.].新出现的证据表明,糖尿病也与潜伏结核病感染(LTBI)有关,基于人群的研究报告称,美国成年糖尿病患者中LTBI的患病率是非糖尿病成年人的两倍以上(11.6%)对4.6%) (2.,3.].鉴于全球糖尿病患病率在结核病负担高的地区迅速增加,针对这一共同流行的临床和公共卫生干预措施将避免大量发病率和死亡率[4.].
二甲双胍和他汀类药物是广泛使用的廉价疗法,用于预防糖尿病患者的代谢和心血管并发症。对正常血糖小鼠的研究报告,二甲双胍和他汀类药物单独或与抗结核药物联合使用可降低结核病感染早期和晚期的肺细菌负荷[5.,6.].来自我们和其他研究的糖尿病和结核病患者的回顾性数据提供了二甲双胍对人类结核病疗效的证据[5.,7.–10]这些研究不同程度地报道了二甲双胍的使用对任何其他糖尿病治疗都与更低的发展为肺结核的风险、更低的空洞型肺结核风险、更低的抗结核治疗期间的死亡风险、更高的痰转化率和更低的结核病复发风险相关。类似地,一项基于人群的队列研究利用台湾保险数据报告称,与未使用他汀类药物的配对对照组相比,使用他汀类药物的成人结核病发病率降低了近50% [11].只有一项来自新加坡的小型研究(n=220)检查了二甲双胍在LTBI中的使用情况,但没有评估他汀类药物的使用[12].
糖尿病和LTBI之间的关系是否被二甲双胍或他汀类药物修饰还没有被彻底评估。如果使用二甲双胍或他汀类药物可以降低糖尿病患者LTBI的风险,那么评估这些疗法作为结核病预防工具可能有额外的理由。本研究旨在确定糖尿病和LTBI患病率之间的关联是否因二甲双胍或他汀类药物的使用而不同。
我们使用2011-2012年国家健康和营养检查调查(NHANES)的数据进行了一项横断面研究,这是一个三阶段概率样本,旨在代表非制度化的美国成年人[13].NHANES收集的数据包括实地访谈、健康检查和实验室测量。
糖尿病和糖尿病前期状态由自我报告和糖化血红蛋白(HbA1c)确定。无论HbA1c如何,自我报告先前由医疗专业人员诊断为糖尿病的参与者被归类为患有糖尿病。没有自我报告糖尿病史的参与者被HbA1c归类为正常血糖(≤糖尿病前期(5.7-6.4%)或糖尿病(≥6.5%)遵循美国糖尿病协会指南[14].采用QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT;(QIAGEN, Venlo,荷兰)根据制造商的说明书和0.1 mL纯化蛋白衍生结核菌素皮肤试验(TST),放置后46-76小时读取,硬化≥10 mm定义为TST阳性。
二甲双胍、他汀类药物和非二甲双胍糖尿病(胰岛素、磺酰脲类药物和二肽基肽酶4抑制剂)的药物使用由自我报告定义。在NHANES的访谈中,所有的参与者被要求报告在调查日期前一个月期间的处方药使用情况。那些回答“是”的人被要求出示所有使用过的药品容器。对于呈现的每一种药物,采访者将产品的完整名称输入计算机辅助个人访谈系统。
我们根据糖尿病和糖尿病前期状态,以及二甲双胍、他汀和非二甲双胍糖尿病药物使用情况,估计了LTBI患病率(QFT和TST)。我们计算了患病率差异(PD)、比值比和95%置信区间来估计糖尿病和LTBI之间的关联。我们使用双侧Rao-Scott或Wald Chi-squared p-values <0.05来定义显著性。所有分析都考虑了NHANES的加权概率设计[15]。所有数据均为公开数据,因此被确定为不受机构道德审查委员会审查。
糖尿病参与者的LTBI总加权患病率在QFT(n=4958)和TST(n=4261)中分别为11.6%(95%CI 7.9-15.3%)和7.1%(95%CI 4.8-9.3%),显著高于血糖正常参与者(分别为4.6%和4.1%,p值<0.05)(表1)在糖尿病患者中,53.8%的人报告未使用二甲双胍,而未使用二甲双胍的患者LTBI患病率无显著性升高(QFT PD:1.4%(95%CI−3.7–6.4%)和TST PD:2.7%(95%可信区间)−(0.3–5.7%))与自我报告使用二甲双胍的患者相比。在糖尿病患者中,与未使用糖尿病药物的患者相比,二甲双胍加两种或两种以上其他糖尿病药物的患者LTBI的患病率较低(QFT为6.2%,TST为1.8%)。在对年龄、性别、HbA1c、糖尿病类型、收入水平和糖尿病持续时间进行调整后,患有糖尿病但未服用任何糖尿病药物(调整后的OR值为3.9,95%可信区间为1.1–13.8)的参与者的TST阳性率显著高于服用二甲双胍和两种或两种以上其他糖尿病药物的参与者(数据未显示)。
糖尿病患者中任何他汀类药物的使用都是常见的(46.2%),而使用普伐他汀的患者LTBI发生率最低(QFT为3.0%,TST为2.9%)。在糖尿病患者中,与普伐他汀组相比,未使用他汀组的QFT阳性率显著升高(OR 4.4, 95% CI 1.3-14.9)。在调整了年龄、性别、收入水平、二甲双胍使用和糖化血红蛋白后,未使用他汀类药物和LTBI之间的相关性仍然存在(调整后OR 4.8, 95% CI 1.4-16.5)。未联合使用二甲双胍-他汀治疗的受试者TST阳性率(9.6%)也显著高于联合使用二甲双胍-他汀治疗的受试者(4.0%)(p=0.02)。
在成年NHANES参与者中,糖尿病患者的QFT阳性几率显著高于那些使用他汀类药物(OR 2.6, 95% CI 1.4-5.1)和未使用他汀类药物(OR 2.9, 95% CI 1.7-4.8)的真血糖参与者。我们观察到他汀类药物使用与糖尿病与TST阳性率之间的倍增相互作用,在未使用他汀类药物的糖尿病患者(9.0%)中,TST阳性率显著高于糖尿病患者(4.8%)(p=0.03)。在年龄、性别、BMI和吸烟状况调整的多变量模型中,与他汀类药物使用的相互作用仍然显著(p=0.03);糖尿病患者中,未使用他汀类药物的患者TST阳性率更高(校正OR 2.7, 95% CI 1.6-4.8),但未使用他汀类药物的糖尿病患者中TST阳性率更高(校正OR 1.2, 95% CI 0.5-3.0)。
我们的研究结果进一步证实了最近的研究结果,即LTBI在美国成年糖尿病患者中更为常见[2.]我们报告糖尿病患者联合使用二甲双胍和他汀类药物与LTBI患病率的相关性不到一半(在联合使用他汀类药物/二甲双胍的患者中,TST患病率为4%)对10%不使用他汀/二甲双胍)。无论是QFT还是TST,在糖尿病参与者中观察到,既不使用二甲双胍也不使用他汀类药物的人中,LTBI患病率最高,而二甲双胍与两种或两种以上其他糖尿病药物联合使用的人中,患病率最低。在他汀类药物的使用中,我们报告普伐他汀与QFT和TST最低的LTBI患病率相关。我们的结果也表明糖尿病对LTBI的影响是不同的他汀类药物的使用。尽管横截面数据的局限性和潜在的无边无际的混淆,当在其他研究的背景下,二甲双胍和他汀类药物与结核病的好处,我们的研究结果表明,糖尿病患者的风险LTBI可能受益于与二甲双胍联合治疗和他汀类药物。预防LTBI是预防结核病的一个重要步骤,而LTBI和结核病都是糖尿病的并发症,导致了大量的发病率和死亡率。
脚注
作者贡献:所有作者都对概念设计做出了重大贡献,批判性地修改了手稿,并批准了最终版本。M.J. Magee执行了分析,起草了初始版本,并同意对工作的所有方面负责,并确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
利益冲突:M.J. Magee没有什么可透露的。
利益冲突:公元后的Salindri没有什么可透露的。
利益冲突:科恩菲尔德没有什么可披露的。
利益冲突:a . Singhal已获得专利US9539222, WO2014039011A1(抑制细菌胞内生长和治疗细菌介导疾病的方法)。
支持声明:这项工作得到了国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(M.J.Magee获得的授权号R03AI133172)和新加坡免疫学网络A*STAR和A*STAR JCO-CDA(A.Singhal获得的授权号15302FG151)的支持。内容完全由作者负责,不一定代表国家卫生研究院的官方观点。本文的资金信息已存放在Crossref资助者注册表.
- 收到了2018年9月4日。
- 认可的2018年11月22日。
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