摘要
由于囊性纤维化以外的疾病引起的支气管扩张患者的大亚群(两个独立队列中约50%)产生BPI自身抗体,这在慢性疾病中特别出现铜绿假单胞菌传染http://ow.ly/1LHZ30mtfXu
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在支气管扩张中,由于囊性纤维化以外的疾病,特发性、遗传和环境因素改变了气道景观和免疫反应,使患者容易感染革兰氏阴性菌(GNB)。铜绿假单胞菌是导致死亡率的主要因素[1.,2.].患病率很高铜绿假单胞菌在支气管扩张症患者中,不能用单一的遗传或环境影响来解释,支气管扩张气道对这种定植的免疫容许性仍然无法解释[2.].囊性纤维化患者也有类似的易感性,其单个基因突变(CFTR)塑造异常的肺部环境。
在囊性纤维化中铜绿假单胞菌在高达80%的患者的气道中,我们和其他人提出先天免疫系统无法对抗铜绿假单胞菌感染部分与自身免疫抗体对杀菌/通透性增加蛋白(BPI)的反应有关,BPI是一种中性粒细胞抗菌蛋白[3.]通过脂多糖(LPS)在细菌外膜上的高亲和力结合,BPI介导细胞外杀菌和LPS中和功能[4.].BPI自身抗体首次在欧洲囊性纤维化队列中报道,并在美国成人囊性纤维化患者队列中得到证实[5.,6.]值得注意的是,BPI的自身反应性与肺功能减弱有关,而体外功能性研究表明抗bpi IgG抑制其生物活性[7.–9].
在这封研究信中,我们提出了两个关于免疫相互作用的关键问题,这些免疫相互作用决定了支气管扩张气道的通畅性铜绿假单胞菌感染。1)支气管扩张症患者是否对BPI产生自身免疫?2)对BPI的自身反应与慢性感染之间的关系是什么铜绿假单胞菌?为了解决这些问题,通过ELISA对来自美国的两个支气管扩张症队列的患者血清中的BPI自身抗体进行了测定:一个来自NH黎巴嫩达特茅斯-希区柯克医学中心(DHMC)(n=16),另一个来自波特兰俄勒冈州健康和科学大学(OHSU)(n=42).通过ELISA对阴性血清进行免疫印迹,产生额外血清阳性的低频率(∼在DHMC(56%)和OHSU(52%)队列中,BPI自身反应的频率几乎相同(图1a和b)。
我们和其他人已经报道了BPI的自身反应性和存在的相关性铜绿假单胞菌囊性纤维化患者痰培养结果分析[5.,6.].鉴于这些发现,我们评估了抗bpi自身免疫与慢性铜绿假单胞菌支气管扩张症的抗感染检测-铜绿假单胞菌患者血清中的IgG滴度作为慢性感染的血清学标志物。健康对照血清对PA14提取物几乎没有反应(图1b)DHMC支气管扩张队列中对BPI的自身反应性与存在对BPI的抗体反应密切相关铜绿假单胞菌(n = 16, p = 0.003) (图1c)这种关联在一个独立的支气管扩张患者队列中得到证实(OHSU;n=42,p=0.002)(图1d).每个支气管扩张队列显示抗BPI自身反应性和抗BPI抗体存在之间的二分关系-铜绿假单胞菌抗体(图1c和d)。总之,这些发现代表了美国首次报道的支气管扩张症患者抗BPI自身免疫性,并表明对BPI的自身反应性在慢性支气管扩张症患者中特异性发展铜绿假单胞菌独立于单一遗传因素的感染
IgG抗体与免疫反应的关系铜绿假单胞菌对34例支气管扩张症患者的血清进行回顾性纵向研究,进一步检测BPI。血清学分析表明,针对BPI和BPI的抗体水平铜绿假单胞菌连续两次在同一方向改变;即增加反铜绿假单胞菌IgG滴度伴随着抗BPI自身抗体滴度的正倍变化,而抗BPI自身抗体滴度降低-铜绿假单胞菌追踪抗体水平和抗bpi IgG滴度的负倍变化(图1e)因此,对BPI的自身免疫反应与对BPI的体液反应遵循相同的时间模式铜绿假单胞菌.
这种相互作用的特殊性铜绿假单胞菌此外,还检测了非结核分枝杆菌(NTM)对BPI的暴露和自身抗体。通过痰培养分离OHSU支气管扩张症队列产生了三个患者群体:阳性病史铜绿假单胞菌(部分重叠NTM阳性在6 6个月内NTM呈阳性 对每个人群的血清学分析表明,NTM患者或痰培养未感染的患者,除非伴有阳性的抗BPI抗体,否则抗BPI IgG不存在-铜绿假单胞菌IgG滴度(图1f).痰培养呈阳性铜绿假单胞菌据报道,只有55%的患者抗--P.铜绿假单胞菌IgG,表明血清学分析捕获了先前和当前,铜绿假单胞菌感染[10].
在这项研究中,我们报告支气管扩张症的抗BPI自身反应性与慢性肺疾病密切相关铜绿假单胞菌感染,以抗感染药物的存在为特征-铜绿假单胞菌抗体。我们在新英格兰和太平洋西北部的两个支气管扩张队列中观察到同样的相关性。抗体反应性的同步变化铜绿假单胞菌支气管扩张症患者的纵向队列研究(图1e)进一步支持对BPI耐受性的破坏是通过与慢性炎症的关联来介导的模型铜绿假单胞菌传染.BPI自身反应性与慢性炎症之间的联系具有显著的保守性铜绿假单胞菌支气管扩张症的感染因以下因素而加剧:1)支气管扩张症的异质遗传性质[11]囊性纤维化的相同关联[5.,6.].总之,这些数据反对人类白细胞抗原依赖机制,通过这种机制,耐受性被打破,而BPI自身反应性和免疫应答之间的类似关系进一步支持了这一机制铜绿假单胞菌日本支气管扩张症队列研究[12].在以下情况下,导致违反对BPI容忍度的几种潜在机制:铜绿假单胞菌感染研究:1)分子模拟,2)LPS引起的免疫反应交叉激活:BPI复合,3)炎症过程中的差异BPI处理导致的隐匿表位揭示。后一种模型得到了我们先前发现的支持,即铜绿假单胞菌-受刺激的中性粒细胞细胞外陷阱形成导致BPI裂解并可能显示新表位[6.].
BPI自身反应性与慢性炎症之间的关联强度铜绿假单胞菌感染与其他针对中性粒细胞-嗜蓝颗粒蛋白(抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA))的自身抗体(如丝氨酸蛋白酶3和髓过氧化物酶)形成了显著的对比,在这些抗体中,没有定义任何一种感染诱因[13]在ANCA相关血管炎中,虽然感染性刺激与疾病的发病有关,但其影响仅与遗传因素有关[14],与铜绿假单胞菌–反对肽限制的遗传成分的BPI相互作用。除了抗BPI反应性的免疫发病机制问题外,还存在这种自身反应性的功能含义。已经提出了BPI的三个主要功能作用:1)杀菌,通过LPS结合和GNB膜通透性;2) 煽动性的,通过GNB向树突状细胞的转运;以及3)抗炎,通过LPS中和和下调单核细胞反应[15].反恐怖主义之间的时间关系-铜绿假单胞菌抗BPI IgG滴度表明,对BPI的自身免疫反应会阻碍其杀菌和抗炎功能,从而促进细菌的定植/感染铜绿假单胞菌因此,与其将反BPI视为铜绿假单胞菌在这个模型中,消除抗BPI反应性的策略可能会提高病毒的清除率铜绿假单胞菌,从而改善气道功能和临床结果。创建一个模型系统,在该系统中可以测试BPI和反BPI响应的功能作用在活的有机体内这似乎是解决这个问题的必要的第一步。
确认
我们感谢Brent Berwin (Geisel School of Medicine at Dartmouth, Hanover, NH, USA)提供的菌株。我们感谢Ashley Switzer和Ashley Putz (Dartmouth Hitchcock医疗中心,黎巴嫩,新罕布什尔州,美国)采购和处理DHMC支气管扩张队列样本。
脚注
利益冲突:S.Skopelja Gardner无需披露任何信息。
利益冲突:J.Thepungsirikul无需披露任何信息。
利益冲突:R.E.Meagher无需披露任何信息。
利益冲突:贝利沃没有什么可透露的。
利益冲突:K.E.布拉德利无需披露任何信息。
利益冲突:艾弗里先生没有什么要披露的。
利益冲突:E. Henkle没什么可透露的。
利益冲突:S.Siegel没有什么要披露的。
利益冲突:A.H.吉福德没有什么要披露的。
利益冲突:k·l·温斯洛普没什么可透露的。
利益冲突:W.F.C.Rigby无需披露任何信息。
支持声明:这项工作得到了临床研究学者计划奖(GIFFOR17Y5)的支持。
- 收到2018年10月4日。
- 认可的2018年10月19日。
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