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在伊尔库茨克,药物浓度检测的结核病药物可以改善艾滋病结核病合并感染患者的结果http://ow.ly/bj4a30jkqum
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俄罗斯联邦的第三高负担耐多药肺结核(MDR)世界上(TB),占全世界10.5%的病例(1]。耐药结核病流行的管理在西伯利亚伊尔库茨克省的进一步复杂化高艾滋病毒合并感染(2),导致早期死亡率和收购的风险结核分枝杆菌耐药(3]。这些可怜的治疗结果可能部分药代动力学变化呈现的结果开始药物浓度(4- - - - - -6]。血清浓度曲线下面积(AUC)是大多数浓度的药代动力学参数与疗效相关的抗结核药物(7,8)和AUC /最低抑制浓度(MIC)比率可以进一步用来预测治疗反应(9]。然而,研究了耐多药结核病药物的药物代谢动力学情况相对较少,也没有在俄罗斯联邦感染艾滋病毒的病人。下面的前瞻性群组研究艾滋病结核病合并感染患者的伊尔库茨克进行描述药代动力学变化和麦克风范围,并确定药品是否活动伙伴与治疗反应。设置是提出特别的高耐多药和广泛耐药发生率(XDR)一样,和常规使用新颖的治疗策略,包括高剂量异烟肼。
连续启动结核病治疗的艾滋病病毒感染者在伊尔库茨克地区结核病转诊医院招募,70名患者报名的目的至少30个病人治疗耐多药结核病。所有符合条件的患者提供书面知情同意和协议的机构审查委员会批准的科学家庭健康和人类生殖中心问题在伊尔库茨克,和弗吉尼亚大学的(美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔)。经过2周的治疗,药物直接管理和血浆样本收集2 h和6 h后管理。吡嗪酰胺是分开给早晨的药物,只有2 h浓度测定。血清样本立即离心机和储存在−80°C的批处理干冰货之前佛罗里达大学传染病药物动力学实验室(美国佛罗里达州盖恩斯维尔)。药物浓度测定用液相色谱-光谱法分析进行验证。峰浓度(C马克斯)被定义为最高的价值获得剂量间隔,和AUC从0到6 h (AUC0 - 6)是计算使用凤凰WinNonlin软件v.7.0 (Certara,普林斯顿,纽约,美国)。传统的结核分枝杆菌药敏结果,首次获得的药物疗法临床医生使用图表回顾。麦克风测试为研究目的进行使用MYCOTB Sensititre板(迷航诊断系统的城市村庄,哦,美国)(9]。重新定义药物活动,一种药物分为活跃时C马克斯大于单个孤立麦克风,或当C马克斯大于中位数麦克风的队列,当个体隔离没有麦克风。结果报告为治疗成功的治愈或者完成治疗症状和影像学的进步。治疗失败定义为死亡或无法完成治疗。
数据进入Microsoft Excel和分析使用SPSS v22(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。比较的均值和中位数分别由两个示例t检验和克鲁斯卡尔-沃利斯。测试的意义被双尾。假设代药物与治疗效果的影响,决策树方法,分类和回归树(CART),应用(RStudio, Inc .,波士顿,MA,美国)。治疗结果是因变量预测因子包括人口统计时,中枢神经系统(CNS)的存在结核病,空洞的疾病在胸部成像,用抗逆转录病毒药物治疗结核病治疗开始之前,C马克斯和AUC值个体药物和重新定义的总数活性药物病人的方案基于药代动力学数据。
共有69名艾滋病患者在治疗2周后启动了药代动力学测试。均值±sd年龄是34±6.2年,45(65.2%)是男性。均值±sdCD4细胞计数是180±202个细胞·毫升−1艾滋病病毒载量,中位数是182 686(四分位范围(差)5200 - 822 067)。只有19个(27.5%)患者在结核病治疗启动抗逆转录病毒药物。36例(52.2%)患者结核治疗之前,51例(73.9%)是烟民,31(44.9%)使用静脉注射药物,11(15.9%)中枢神经系统结核病和25例(36.2%)有空洞的疾病。总数的,36(52.2%)分类药物敏感结核病,10(14.5%)耐多药结核病,17 (24.6%)pre-XDR-TB和6个(8.7%)广泛耐药结核。麦克风测试进行34个病人结核分枝杆菌隔离。所有患者住院病人期间研究的过程。
总共有38例服用异烟肼、计算值(差)剂量的9.7 mg·kg (8.9 - -10.0)−1(表1)。氟喹诺酮类原料药用于54例;其中,左氧氟沙星和莫西沙星的氧氟沙星值为标准剂量,剂量400毫克每天两次(平均剂量为7.6毫克公斤−1)(表1)。C马克斯经常低于预期值范围,包括口头跟踪值管理药物。毒品活动通常与异烟肼、前重新定义为积极的和更常见的重新定义为活动前与氟喹诺酮类原料药和注射代理(表1)。
基于C马克斯和麦克风通知毒品活动,患者治疗显著降低数量的活性药物(3.25±1.40)相比,药物的数量被认为是活跃在最初规定(4.81±0.94;p < 0.001)。50个患者的治疗结果,可以准确地分类,16(32.0%)治疗失败。在决策树分析中,中枢神经系统结核病治疗失败的最重要的预测因子。然而,当中枢神经系统结核病被预测,在< 4.5活跃的药物,所定义的C马克斯和麦克风测试,是第一个分类的意义,正确地识别15(93%)的16治疗失败的患者。
耐药结核病的治疗方法有针对性的持续时间短,耐受性更好治疗方案和药物敏感性试验。我们的研究结果从这个感染艾滋病毒的队列在伊尔库茨克复杂结核分枝杆菌耐药模式表明,毒品活动的更全面的定义,它包含了循环药物暴露相对定量的敏感性测试病人的结核分枝杆菌隔离,可以进一步改善治疗结果。潜在的变化选择药物和剂量occurre跨多个药品类。
异烟肼是常用尽管传统结核分枝杆菌在中等剂量的耐药性,但鉴于10 mg·公斤−1,为isoniazid-susceptible给定的两倍结核分枝杆菌(10]。尽管相当大的药代动力学变化估计C马克斯和AUC高剂量异烟肼,许多病人血清浓度超过了麦克风。世界卫生组织最近批准的九个月利用高剂量异烟肼治疗方案,提出导致增加结核病的药物浓度现场克服低电阻(11]。在先前的研究从伊尔库茨克我们注意到的结核分枝杆菌韩国仁荷启动子突变是比较罕见的katG过氧化氢酶突变,这些突变赋予低收入和高层异烟肼耐药性,分别为(12]。但是麦克风的数据从这个研究表明更大的可变性定量异烟肼耐药性,这可能解释了为什么高剂量异烟肼和改善血清暴露可能导致临床疗效。
氟喹诺酮类原料药,人类研究显示浓度的增加存在剂量依赖的相关性结核分枝杆菌来华的肺部病变,这表明血清浓度的上升可能会导致更好的治疗结果(13,14]。最优血清暴露相对于麦克风预测治疗效果没有被充分研究,但从伊尔库茨克将我们的研究结果表明,大多数病人明显under-dosed,甚至对传统fluoroquinolone-susceptible患者结核分枝杆菌。相似的氟喹诺酮类原料药观察注射代理。然而,考虑到比预期少患者开始接受抗逆转录病毒药物在血液采集对于药代动力学测试,药物之间的相互作用并没有调查。
然而,我们的存活率存在决策树分析发现断点4.5活跃药物最有利的结果的预测。在实践中在伊尔库茨克和其他耐药结核病流行设置,大多数患者在治疗开始快速分子从痰利福平耐药性结果。为了增加处方的可能性四个或更多活跃的药物,我们的研究结果表明初始药物在伊尔库茨克方案应该包括高剂量异烟肼,后一代人氟喹诺酮类原料药和广泛耐药结核的扩展方案,其次是血清浓度测试药物药代动力学上两者易于产生变化。指导这种方法存在(15,我们建议实现项目测试的建议。
脚注
利益冲突:没有宣布。
支持声明:这项工作是由美国国立卫生研究院的资助支持一下R21 AI108521和U01 AI119954,和俄罗斯基础研究基金会拨款17-54-30020。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年1月17日。
- 接受2018年3月13日。
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