抽象的
目前关于CPAP对心血管保护作用的rct在方法学上的局限性并不支持我们的临床实践的改变http:///wly/v11730iegsk.
在临床领域,驾驶实践指南的最高程度的证据源自随机对照试验(RCT)和RCT的荟萃分析。为了实践发生变化,充分的RCT方法和最佳样本大小,以及准确的主要目标和患者选择的定义是至关重要的,并且令人满意的依从性遵守目标干预的高比例参与者。批判性地,任何此类试验的结果只能适用于目标人群,即使它们患有同样的疾病,也不能推断给替代群体[1].此外,如果有争议的结果在以前的基本和临床研究之间出现,则需要对这种差异的争议解释来确定未来的学习方向。
大多数已发表的关于阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的研究表明,它是一种独立的心血管危险因素[2].睡眠中的梗阻性事件导致间歇性缺氧,胸内负压大幅波动,伴随着觉醒和交感神经张力增加的睡眠碎片[2,3.].基于大量的人口和临床转诊队列研究表明,未经处理的严重OSA与发生高血压,中风和心血管死亡率的高风险相关[4- - - - - -11.].相反,连续的正气道压力(CPAP)治疗抵消了大部分中间病理学途径[2,12.- - - - - -15.并有望改善依从性患者的心血管结果[2].然而,高血压除外[16.,17.], CPAP治疗对其他确定的心血管结果的潜在有益影响尚不明确,主要是因为大多数试验采用观察性设计,这种方法排除了最高水平的证据,但在随机对照试验中,出于伦理考虑,暂停对症状性OSA患者的治疗。
最近,三个随机对照试验[18.- - - - - -20.和元分析[21.]试图阐明OSA治疗对心血管结果的影响。元分析[21.]的结论是,正压通气(PAP)疗法提供了非心血管益处,即改善生活质量和日间嗜睡,但不能防止心血管结果。本荟萃分析中包含的上述三个随机对照试验得出了类似的结论,即。意向治疗分析不支持CPAP降低心血管风险的争论[18.- - - - - -20.].
这些发现提出了一个问题,我们是否应该改变目前的临床实践,不为无症状OSA患者开CPAP治疗,即使这些患者心血管风险很高?如果随机对照试验的证据[18.- - - - - -20.,毫无疑问,这些建议将很快被纳入当前的临床实践指南。然而,在我们看来,情况并非如此。
首先,这三项随机对照试验在方法学上的特殊性使其无法将结果外推到每一位OSA患者身上。重要的是,他们的主要终点包括心血管结果的综合,包括心血管死亡和非致死性心脑血管事件列表等不同项目。因此,这些rct是在(错误的)假设下运行的,即所有单一心血管结果在与OSA或CPAP治疗反应的相关性程度上是等价的和可互换的。例如,冠心病患者在osa相关缺氧时可能会形成保护性侧支血管,因此该亚组的心血管风险可能较低[22.而CPAP对这一人群的治疗效果有限。因此,包括冠心病在内的综合结果可能会减弱CPAP的潜在影响。与此同时,SAVE试验[18.],提供了最大的样本量,因此对荟萃分析的影响最大(73%的事件),但有局限性[2].睡未血症患者,主要是亚洲(62%)。辍学率(从研究结束时的资格初始评估)为83%和57名患者分配给对照组转换为CPAP处理,可能在意图治疗分析时稀释CPAP效果。在该试验中,根据美国最新的睡眠学会指南,使用可用于筛选的装置评估睡眠无序的呼吸,所述装置,特别是在患有心血管疾病的受试者中,根据美国最新的睡眠医学指南[23.].此外,尽管患有Cheyne-Stokes呼吸模式的患者被排除在外,但该装置无法区分OSA从中央睡眠呼吸暂停(CSA)。潜在地,遗漏额外的CSA患者,应该是排除标准,CSA可能无法被CPAP抑制,导致死亡率过剩[2].此外,纳入非重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者可能进一步稀释了CPAP的作用,这在重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中最为明显[2,24.].最后,前面提到的元分析[21.]分析了从评估OSA和CSA的研究,以及使用不同类型PAP治疗(不仅仅是CPAP)的研究中收集的异质性试验数据。因此,考虑到随机对照试验的特殊性和荟萃分析的局限性,人们想知道睡眠中心日常临床实践中经常见到的大多数患者是否符合这些研究中纳入的受试者的偏倚临床特征,因此,使荟萃分析的假定建议合理化;我们认为不是。
其次,尽管CPAP总体上是一种安全的治疗方法,没有重大副作用,而且不太可能对所有OSA患者都有效,但从meta分析和rct推断,CPAP治疗绝对没有益处,这需要强有力的论据来解释。考虑到CPAP治疗可以消除阻塞性呼吸事件,消除OSA的病理生理后果,这就更加令人不安了[2,12.- - - - - -15.].CPAP的这些呼吸事件的正常化导致高血压显着改善[2,16.,17.],因此,与降低血压对心血管事件的益处相一致,预计至少对OSA相关心血管事件的可检测和有益影响[25.].
第三,如果充分利用,疗法只能有效。但是,这并非如此。大多数RCT中的CPAP组未能充分遵守治疗,该薪酬率低于每晚4小时。尽管与心血管保护相关的粘附阈值未知是未知的,但在最小症状患者中,可能需要更大的依从性率来实现有意义的血压减少[19.,26.,27.].重要的是,更好的粘附率与血压的更大降低相关[28.].因此,需要类似的粘附水平来降低最小症状OSA中硬心血管结果的风险,特别是在这些试验中征收的严重OSA。
快速眼动睡眠(REM)与高血压风险增加有关[29.和心血管疾病[30.],在这些关键时期期间选择性非使用CPAP(即。患者在头几个小时后摘除口罩,在夜间睡眠的最后几个小时,REM占主导地位,OSA恶化,仍未治疗,这可能是治疗效果降低的原因。事实上,为了克服在困倦的OSA患者中延迟治疗的伦理问题,大多数rct招募了症状最低的个体,这种方法不仅排除了最脆弱的容易出现OSA相关心血管结果的困倦患者[2但也可能影响总体的不良依从率。事实上,当分析仅限于每晚使用≥4小时的CPAP时,复合心血管风险或脑血管风险终点出现了显著下降[2,31.[从而提高了缺乏心血管益处是否缺乏心血管的益处的担忧,归因于对CPAP的真正缺乏影响,或者可以简单地归因于对治疗的可怜粘附。因此,CPAP对充分处理遵守患者的CPAP将降低心血管风险的问题尚未得到回答,并且该问题对于制定声音临床实践的建议至关重要。
另一个难题出现在Y的假定结论中uet al。[21.].虽然很明显上述证据证实,CPAP疗法在所有OSA患者中降低心血管风险的情况下无效,但通过推荐不仅仅是根据研究的基础来治疗OSA患者,忽略任何潜在的有益心血管效果也会有风险不要代表典型的患者提到睡眠诊所,谁不充分坚持治疗。
在改变我们的临床实践和采纳任何上述建议之前,我们强烈建议进行务实的试验,招募在现实世界的临床实践中接受常规评估的患者[32.),地理分布均衡。这些试验应由全球多学科专家小组评估,采用基于医学、生物学和伦理平衡的基于共识的纳入/排除标准,并采用标准化技术检测睡眠相关和心血管事件。首先关注具有严重OSA的表型良好的患者,并在适当的时间框架内严格定义个体心血管终点,无论是一级预防还是二级预防,同时避免复合结果[33.) (例如缺血性心脏病、中风和房颤),以及足够的统计能力,包括治疗意图和协议分析,以及临床相关亚组(如性别、年龄、嗜睡和控制/不控制心血管危险因素)的敏感性分析,特别是动脉高血压和糖尿病。将困倦患者随机分组到未治疗组并进行长时间的试验随访的伦理担忧,阻止了采用理想的试验方法,可能需要替代治疗方法,并将其与CPAP的疗效进行比较[34.].来自心血管诊所的随机化患者从未提到睡眠单位以睡眠学习或者没有呈现潜在的替代方案[35.].序贯随机化也可用于减少成本和对已治疗/未治疗患者的不必要接触[36.].所有患者的生物样本集合对于能够深入探索资金生理机制和个性化医学方法的制定至关重要。最后,为了改善遵守,我们应该将不同的策略结合在内,包括教育,支持和行为干预,使用远程医疗和远程医疗,甚至甚至实施财务激励。在PARADIGM试验中使用的额外方法[37.]心力衰竭中最大的RCT,是在随机化之前插入CPAP的长贯穿次时段,以便从随机化中识别和排除那些持续副作用的患者和那些与CPAP不宽容的人,从而潜在地改善了学习中的遵守。考虑到一般人群中OSA的普遍性[38.]这些研究的可行性可能在跨国协同研究组的制定中[39.].
同时,我们倡导更谨慎的方法,即。对每个患者进行个体化治疗,例如只排除那些认为CPAP疗效不显著或不存在的患者,并权衡该方法的风险/效益比。考虑到,目前这些患者难以识别,根据基本前提普及在我们的职业中,选择是清晰的,最有利于CPAP,直到否则证明。
脚注
利益冲突:无声明。
- 已收到2017年11月20日。
- 接受2018年1月23日。
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