抽象的
多药抗性结核病中的氟代喹啉酮抗性,具有各种抗结核方案http://our.ly/rnfb30gv1xi.
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在20世纪90年代,多药结核(MDR-TB),至少耐受异烟肼和利福平的抗性,作为对全球结核病(TB)控制的巨大威胁[1]。对于大多数MDR-TB患者,世界卫生组织(世卫组织)建议治疗方案,包括二线抗TB药物[2]。最有效的第二次药物之一是氟喹诺酮[3.]。在处理过程中,MDR-TB可以显影对氟喹诺酮的抗性,或者甚至变得广泛的耐药性(XDR-TB),其抵抗氟喹诺酮和三种可注射的二线药物中的至少一种[4.]。氟喹啉抗性的主要遗传机制在于喹诺酮抗性测定区的突变Gyra.和吉尔巴[5.]。
之前的报告表明,不到1%的泛敏感结核分枝杆菌分离但往往超过30%的MDR玉米菌菌分离物是氟喹诺酮抗性,特征分布导致氟代喹啉酮抗性事件和相关标记的约70%Gyr.MDR中的突变玉米菌菌分离[6.]。氟代喹啉酮抗性的发展可以与其使用相关。Meta分析研究已经证明先前暴露于氟喹诺酮,然后氟喹啉酮抗性m。结核[7.]。然而,氟代喹啉广泛用于农场,兽医诊所和人类医疗设施,使得难以获得有关患者的准确信息或患者的准确信息[8.]。
在研究期间,由于缺乏玉米菌菌对于每种TB患者的培养,MDR-TB患者可能在最终确定MDR-TB之前体验各种药物易感抗结核病方案。大多数新的结核病病例都有药物易感的结核病方案,并且先前处理的TB患者可能用一线药物加上二线药物治疗,可能包括氟喹诺酮,在药物易感性测试完成之前。在最终鉴定的MDR-TB之前,这种情况产生了针对一线药物方案的各种随机分布的持续时间,并且开始标准的抗MDR-TB方案。因此,本研究旨在探讨不同方案在多大程度上影响MDR-TB治疗期间氟喹啉耐药性的程度。
2013 - 2015年期间,我们收集了2687年玉米菌菌来自中国中东地区的宁波TB患者的分离株,人口1000万。我们使用BD Bactec™MGIT™960系统(Becton,Dickson And Company,NJ,USA)在两步中测试了这些分离株的敏感性,遵循WHO指导方针[9.]。首先,我们测试了对一线抗TB药物异烟肼,利福平,链霉素和乙胺醇的易感性。基于耐药性,我们将所有分离物分为三个电阻亚组:泛易受影响(1593分离物,易受四种一线药物),非MDR(832分离株,耐至少一个一线药物但不是MDR)和MDR(262个分离物)。然后,由于大多数氟喹诺酮抗性事件和相关标记Gyr.MDR组中存在突变,262 MDR玉米菌菌测试分离物以对氧氟沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,卡那霉素,甲磺酰胺和Amikacin进行易感性,并扩增用于鉴定Gyr.如前所述的突变[10.]。相反,我们估计了氟喹诺酮抗性和Gyr.1593型易溶性和832个非MDR抗性突变玉米菌菌通过在每个组中测试100个随机选择的隔离物分离。通过这种方式,我们在不同组中获得了氟喹啉酮抗性的分布,具有足够的准确性和可接受的劳动力。
最后,评估不同方案持续时间对氟喹诺酮抗性的持续发展的影响,我们分类了MDR玉米菌菌使用允许在每个组中允许类似的分离物数量的间隔分离成组。使用少于1个月的一线药物治疗患者的分离物之间的氟喹啉抗性患病率被用作基线患病率,其其他组的患病率与该基线相比(表格1)。
我们发现98氟喹啉酮耐药隔离物和94Gyr.262 MDR中的突变玉米菌菌分离株,三个抗性隔离和三个Gyr.100个非MDR抗性分离物中的突变,无氟喹啉酮耐药性Gyr.分别在100中的100个突变中分别在随机选择的泛敏性分离物中。基于这种患病率,我们估计有25种含氟喹诺酮抗性隔离物和25个Gyr.832个非MDR抗性的突变玉米菌菌隔离。这些结果表明,约80%的氟喹诺酮抗性分离物和Gyr.MDR中存在突变玉米菌菌隔离,结果类似于上一个报告[6.]并证明我们研究氟喹诺酮抗性的策略,重点在MDR上玉米菌菌隔离。此外,262mdr-TB分离株由209(氟喹啉酮,45%)北京菌株和53(氟喹啉抗性,30%)非北京菌株组成(P = 0.20)。
我们的研究表明,MDR中氟喹啉酮抗性的患病率玉米菌菌分离株随着治疗方案的持续时间而增加,无论方案是否含有一线药物或一线药物加氟喹诺酮或可注射药物(表格1)。在患者少于1个月的一线药物治疗,多达18%的MDR玉米菌菌分离物是氟喹诺酮抗性。与基线相比,患病率随治疗持续时间稳定增加。除了1-2个月的持续时间(p = 0.14),患病率(范围为38-62%)显着高(P = 0.03至<0.001),而不是基线患病率(18%)。由于在TB治疗的前几个月内没有氟喹啉通常用于新患者,因此氟代喹啉酮抗性的普及率越来越多Gyr.突变可能与治疗持续时间相关,而不是使用氟喹诺酮。当患者治疗超过6个月后分为两组治疗组,IE。一线药物加上一种氟代喹啉和一线药物加上一种可注射剂,前一组(62%)的患病率略大于后一组(52%),显示出没有显着差异(p = 0.63)并且暗示由于治疗而氟喹啉醇暴露不是氟喹诺酮抗性的唯一主要原因Gyr.突变。
先前的研究表明,新患者在以前从未治疗过TB的新患者的预期率高于预期,突出了MDR-TB以自己的方式成为流行的程度[11.]。由于大多数氟代喹啉酮抗性菌株来自MDR-TB患者,因此推测氟喹诺酮抗性的合理也有自己的方式从早期达到流行性比例。此外,一份报告表明,53名XDR-TB患者中,55%的人声称他们从未治疗过,提供了更多的证据表明在结核病治疗中存在氟代喹啉暴露以外的因素,导致氟喹诺酮类抗性[12.]。我们的研究中发现了类似的证据,IE。16例中有四种含量没有氟喹啉酮暴露。非常相似的特征也存在于流行趋势中Gyra.突变。Gyra.突变与氟代喹啉酮抗性高度相关(表格1),表明累积Gyra.突变导致氟代喹啉酮抗性的患病率升高。D94G(GAC→GGC)和A90V(GCG→GTG)Gyra.突变最常见,占突变的80%。五种类型的Gyr.突变,只有D94G(GAC→GGC)Gyra.突变导致抗第四代莫西他素[13.],支持以前的报道,D94G突变对该化合物具有更大的影响[14.]。
然而,我们的结论并不意味着氟喹诺酮类药物对抗性发育没有影响。相反,如通过在6个月治疗的患者的两个亚组之间的比较所示,氟代喹啉酮可以略微增加氟喹诺酮抗性的患病率。氟喹诺酮抗性与氟喹诺酮消费相似的弱关系玉米菌菌已被证明以前[15.]。
我们的研究结果表明,经历长期不合理的药物易感方案的MDR-TB患者可能会增加耐氟喹啉酮的风险。如今,在中国的越来越多的地区,玉米菌菌每个TB患者规定了培养和药物易感性测试。MDR-TB患者在药物易感方案中具有长时间的可能性不太可能因为延迟鉴定MDR-TB。然而,仍有一些可能导致延误的因素,例如在某些医院没有快速测试手段,高费用以及尽管存在积极的涂片测试,所以获得第一个积极文化所需的时间。
总而言之,该研究表明,氟代喹啉酮抗性因治疗方法而异,无论是否含有一线药物或一线药物加氟喹诺酮或可注射药物。本研究还证明了分析MDR中的氟喹啉酮抗性玉米菌菌菌株是了解氟喹诺酮类抗性在整体结核病病例中的有效方法。
脚注
支持声明:本研究得到宁波的自然科学基金(Grant:2015A610195)的支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2017年7月26日。
- 公认2017年9月14日。
- 版权所有©2017