摘要
主要肺切除术导致轻度肺血管重塑http://ow.ly/JRvW30doTC0
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肺切除术是临床I期和II期非小细胞肺癌患者的标准治疗方法,并选择IIIA期非小细胞肺癌患者[1].主要肺切除术(MLR),如(bi)肺叶切除术或肺切除术,偶尔会导致肺动脉高压(PH)。多项研究报告显示,约三分之一的患者术后5年肺动脉压力升高[2- - - - - -4].MLR后PH的发展可以简单地解释为总心输出量通过较小的血管床。由于尚无MLR后组织学研究的文献报道,尚不清楚剩余肺血管的流量诱导结构改变是否导致肺血管阻力进行性增加。
目前研究的目的是确定肺部血流是否改变本身与类似于ph值的肺脉管系统表型变化相关。在这项研究中,来自对侧肺的人类肺组织是在左上叶肺切除术、肺叶切除术或肺叶切除术后至少2年获得的。健康对照组织来自因创伤性原因而急性死亡的人,这些在早期的组织病理学研究中有描述[5,6].样本来自荷兰阿姆斯特丹VUmc生物库。在动物研究中,将肺切除术后6周大鼠单侧肺壁厚度的测量结果与假手术动物的测量结果进行比较。
根据先前描述的模式进行血管病变的评估[7].采用Ki-67、组蛋白H3、cleaved caspase 3免疫组化染色检测内皮细胞增殖和凋亡情况。定量测量时,确定了小动脉(附着于四片间隔壁)的内膜和内侧层的厚度,并表示为这些血管外径的百分比。因斜切而呈椭圆形的血管被排除。
动物实验由自由大学的动物护理和使用机构允许,并根据《用于实验和其他科学目的的脊椎动物保护欧洲公约》和《荷兰动物实验法案》(FYS12-18, FYS13-01)进行。sd - dawley大鼠(每组n=4)行肺切除术或假手术。这些动物是早期研究的一部分,如前所述[8].
获得了13例MLR患者和6例对照组的肺组织标本。对照组死亡年龄为36±4岁,均为男性。MLR患者69±2岁,13例中10例为男性。10例MLR患者有吸烟史,术后平均生存期为4.8±0.9年。4例MLR患者的临床病史不可用。7例患者在MLR前接受了放疗,3例联合化疗。
MLR患者观察到的主要模式是血栓性动脉病变(46%)和非选择性内膜纤维化(23%)(图1一个).这些模式与炎症的存在无关。在一半的血栓性动脉病患者中,血管重构是轻微的充血特征。2例弥漫性充血更为突出,最后1例弥漫性肺泡损伤。所有非特异性内膜纤维化患者均表现为实质内膜纤维化,其中2例患者累及静脉。MLR患者和对照组均有充血性血管病变。在2例MLR患者中,伴有动脉、实质和静脉血管内膜纤维化,细支气管动脉内侧增生和静脉动脉化。在所有充血性结构改变的对照组中发现了非常相似的模式。另外两例MLR合并充血性血管病变的患者没有确凿的诊断。
增殖标志物Ki-67阳性染色的内皮细胞数量在MLR组较高(p=0.01) (图1 b),与炎症无关(p=0.50)。组蛋白H3表现出类似的模式,尽管这没有统计学意义(p=0.18)。cleaved caspase 3无差异(p=0.81) (图1 b).
在人肺血管系统中,小动脉外径在27 ~ 178 μm之间,对照组和MLR患者的平均距离分别为69 ~ 76 μm (p=0.33)。MLR肺组织内膜厚度无明显增加,但中膜有增厚趋势(图1 c).有和没有炎症的参与者的内膜和内侧壁的增厚没有区别。大鼠的外径分别为40±1.3 μm(假手术)和43±2.6 μm (MLR) (p=0.32)。两层血管均有增厚趋势(图1 d).
小队列和随机选择的组织块限制了我们的研究结果的推广。其他限制是可能的混杂因素,包括年龄、吸烟史或癌症治疗的差异。内膜增厚常见于老年受试者[9]和吸烟者[10,11].这两个特征都适用于接受肺癌MLR的患者。化疗和放疗也与血管(主要是内膜)重塑有关[12,13].我们在MLR患者中发现炎症的增加可能与生命结束时的疾病有关。然而,炎症与血管病变模式或增殖无关,这表明这些变化不是炎症活动的结果。我们观察到MLR组Ki-67染色增加,而裂解的caspase 3没有变化,表明肺脉管系统持续增殖。然而,我们不能将这一观察结果与更大的内膜厚度联系起来。
我们假设是肺过流本身即使在没有PH值的情况下,也能诱导肺血管的重塑。事实上,我们的6名MLR患者表现出血栓性动脉病变,而健康对照组没有表现出这种主要模式。人肺和大鼠肺内膜和内侧厚度均无变化。最后,MLR患者的细胞增殖增加,细胞凋亡无变化。令人惊讶的是,我们在一半的对照肺样本中观察到充血性动脉病变,这表明这些发现是常见的,可能是非特异性的,而与超流无关。
我们对MLR后13例患者的重点研究表明,血管PH值的变化可能部分由肺部血流量的改变解释,但为了研究需要哪些额外的刺激来诱导PH值,还需要在更大的队列中进行进一步的研究,以获得更多的组织样本。
披露的信息
补充材料
答:Vonk-Noordegraaferj - 00806 - 2017 - _vonk_noordegraaf
脚注
支持声明:本研究由Longfonds资助,资助号为3.3.12.036。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年1月17日。
- 接受2017年5月31日。
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