摘要
克拉霉素在接受长时间治疗的MDR-TB患者中评估了良好的耐受性和安全性。http://ow.ly/r8Jh306Ac0u
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耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)是一个新兴的全球威胁。据估计,全世界新诊断结核患者的3.3%和以前治疗过的结核患者的20%患有耐多药结核[1].此外,9.7%的MDR-TB病例患有XDR-TB。由于电阻模式的抵抗模式,TB的处理变得更加困难结核分枝杆菌正在扩展和治疗成功率降低,具有新出现的耐药菌株[2].因此,评估抗微生物药物的活性反对玉米菌菌是必要的。Clarithromycin(CLR)是前面列为世界卫生组织(世卫组织)5群药物的大环内酯抗生素,但不包括在新的人分类中,因为它只对抗施肥玉米菌菌[3.].然而,在体外CLR的协同作用与LINEzolid,乙胺丁醇和旁观霉素组合,及其免疫调节效应,保持承诺[4.-6.].尽管引进了新的药物,如bedaquiline和delamanid,克拉霉素可能已经在广泛的耐药性病例的治疗结核病患者的增加值,但被证明易受克拉霉素。不幸的是,在使用克拉霉素的真实数据,以指导医师在耐多药结核病的治疗是稀缺的。
CLR通常是一个良好的耐受性和安全的抗菌剂。最常见的不良反应为恶心,腹泻和腹痛。头痛经常被报道7.],以及在较小程度上的肝毒性中观察到8.].对于MDR-TB处理,CLR用于比最初用于其标记的指示的较长治疗期。此外,CLR与在MDR-TB治疗方案中的至少三到五种其他抗微生物药物组合使用。这可能可能导致药物 - 药物相互作用[9.或者加重不良药物反应。艾滋病患者的无萎缩性分枝杆菌感染的长期安全性和耐受性,但不在MDR-TB患者中进行评估[10.].因此,我们评估了对MDR-TB患者的CLR的安全性和耐受性。
与CLR视为抗结核方案的一部分MDR- / XDR-TB患者从七家医院五个国家(白俄罗斯(二级医院),意大利(二级医院),瑞典,荷兰和英国)中选择。随后,CLR引起的不良反应从接受CLR作为他们的治疗方案的部分病人病历收集。平均而言,实验室监测是预制每月一次,直到治疗结束和ECG在基线进行。由于此图审查研究的回顾性的,需要从患者的知情同意被放弃。
为了TB治疗期间评估CLR的安全性,从该病历检索记录的副作用,重点CLR诱导的副作用,包括恶心,呕吐,腹泻,头痛和升高的肝酶水平。此外,当用(56%),校正的QT间期(QTc)使用采用Bazett公式(QT /√(RR间隔(S)))计算的ECG进行评价。A.QTc of >450 ms was chosen as threshold for increased risk of cardiac events [11.].如果在CLR治疗期间,有一种肝酶的值超过正常上限(ULN)的5倍,则肝酶被定义为升高,反映了3级常见毒性标准(L.-alanine氨基转移酶(Alat)ULN 40 IU·L.-1和L.-aspartate aminotransferase (ASAT) ULN 45 IU·L-1)[12.].为了将某种药物不良反应归因于CLR治疗,Naranjo.使用算法[13.].该算法使用0到≥9的分数。得分≥9,可接受CLR处理与不良药物反应之间的明确因果关系,假设具有5-8分的可能因果关系,并且认为可能是1-4个因果关系。得分为0因果关系是值得怀疑的,并且不良药物反应可能与CLR以外的因素有关。
收到CLR的39名患者有41(29-49)年的中位数(四分位数(IQR))年龄,中位数(IQR)体重指数为20.7(20.0-22.6)kg·m-2.13例(33%)为女性。患者被诊断为耐多药结核;13有广泛耐药结核。他们都患有肺结核。结果显示在表1.烟草和酒精滥用分别在15(38%)和13例(33%)患者中报告。两名患者患有糖尿病II型患者II型和糖尿病型I.乙型肝炎的患者均报告一名患者。大多数患者用至少四个其他抗结核药物,其中阿莫西林 - 克拉维酸,对氨基水杨酸,环丝氨酸,丙硫和莫西沙星是最常用的方案治疗。CLR的剂量范围为每天500毫克至1000毫克,基于患者的临床病症和临床分离株的最小抑制浓度(MIC)玉米菌菌(后者仅适用于荷兰的患者)。将500mg的剂量作为立即释放制剂施用,对于大多数患者,将1000mg作为延长释放制剂施用。用于CLR的MIC从<2到8 mg·l-1,基于麦克风可获得的六名患者。四名患者接受1000毫克作为立即释放制剂。中位数(IQR)CLR治疗持续时间为336(183-526)天。中位数(IQR)抗TB治疗持续时间为548(323-608)天。对一个患者来说,抗TB治疗持续时间尚不清楚。
CLR耐受性良好。9名(23%)患者出现恶心、呕吐和腹泻。这些不良事件是轻微的,CLR因果关系被认为是可能的(Naranjo评分为1-4),因为同时给药的其他抗结核药物可能有胃肠道副作用。1例患者由于过度恶心和呕吐而停止了CLR治疗。然而,病人之前经历过这些副作用是CLR管理和戒烟后的症状并没有解决CLR (Naranjo得分1)。另一个病人,肝酶水平升高的治疗一个月后,1000毫克的CLR (Naranjo得分2)。ALAT值超过5倍ULN (244 U·L-1;基线19 U·L-1),导致CLR剂量由1000 mg降至750 mg,之后ALAT水平下降(92 U·L-1)。该患者伴随着普罗柳胺,氯氟沙嘧啶,阿莫西林 - 克拉维酸,脱癸嘧啶,Imipenem-Clavulan酸,TigeCline,Imipenem和Linezolid处理,但他的酶水平在施用CLR后增加。对于用1000mg CLR处理的另一种患者,检测到450ms的阈值(465ms;在CLR处理之前的370毫秒基线)(Naranjo评分1)以上检测QTC)(表1)。该患者用卷曲霉素,左氧氟沙星,对 - 氨基水杨酸,丙硫,环丝氨酸和阿莫西林 - 克拉维酸伴随治疗。
迄今为止没有其他研究已经解决了TB患者中CLR的安全性和耐受性。336(IQR 183-526)天的长中位治疗持续时间允许良好地评估MDR-TB患者中CLR的安全性和耐受性。总体而言,这种回顾性研究证实了用CLR治疗其他传染病治疗的患者的结果;实际上,CLR耐受良好,没有主要的毒性[7.那14.].在QTc高于阈值的患者中,伸长率也可能与同时给药左氧氟沙星(一种已知有扭转风险的药物)有关。在这两例必须停止CLR的患者中,Naranjo评分为1,因此仅被归类为可能的药物不良反应。早些时候,由于恶心和呕吐,这两名患者中的第一名不得不终止丙硫酰胺治疗。在第二位患有广泛耐药结核病的患者中,CLR治疗期间肝肝酶升高也可能与同时使用丙硫酰胺有关,而对该患者治疗数据的解释非常复杂。环丝氨酸、丙硫酰胺、对氨基水杨酸等几种前4组抗结核药物(现为C、D组抗结核药物)出现较严重的药物不良事件,包括胃肠道副作用、胃炎、抑郁、肝毒性、神经毒性和周围神经病变[15.].因此,基于其安全性和耐受性,CLR可能是MDR-TB方案的有价值的补充,但必须进一步评估其对临床结果的影响。未来的研究应解决CLR的协同效力及其寄宿生效。
本研究的局限性是其相对较小的样本大小和回顾性,渲染一些信息较不稳定。一般来说,医院在医学图表中录制了副作用,但不良事件对CLR的归属很困难,因为它被作为多药方案的一部分进行。
总之,在接受长期治疗的耐多药结核病患者中,CLR具有良好的耐受性和安全性。由于CLR具有免疫调节和协同作用的特性,这使得CLR成为进一步探索广泛耐药结核治疗的相关候选药物。基于MIC检测,克拉霉素可用于难以治疗病例的治疗方案的补充。
脚注
利益冲突:无申报。
- 收到了2015年5月12日。
- 接受2016年11月10日。
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