摘要
从遗传学研究中发现间质性肺疾病的新治疗靶点http://ow.ly/ZTv9U
间质性肺疾病(ILDs)是一组不同类型的罕见呼吸系统疾病,其特征为弥漫性肺浸润和肺实质破坏[1].随着越来越多的证据表明,编码参与关键调控途径的蛋白质的基因突变在某些类型的ILD的发病机制中发挥作用,似乎在ILD范畴下的一些疾病可能是肿瘤性的,并与癌症样细胞的存在有关,而在健康个体中没有发现[2].例如,淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是由LAM细胞增殖和突变引起的结节性硬化症(TSC)1而且TSC2基因。LAM可零星发生,也可与常染色体显性遗传病TSC相关[3.].TSC214例中有7例(50%)检测到突变TSC114例TSC-LAM患者中有1例(7.1%)发生突变[4].零星的LAM似乎是由TSC2突变(5].编码的蛋白质TSC1而且TSC2是雷帕霉素通路哺乳动物靶点的上游,已成为LAM治疗的靶点(多中心国际淋巴管平滑肌瘤病西罗莫司的疗效和安全性(MILES)试验)[6].
肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症(PLCH)是一种罕见的ILD,主要发生在年轻吸烟者[7- - - - - -10].PLCH被认为是一种肿瘤过程,其原因是肿瘤细胞的增殖在其表面表现出CD1a的异常表达BRAF-V600E癌基因突变[11].
在本期的欧洲呼吸杂志,米ourah等.[12提出了这一惊人的发现国家管制当局方面PLCH病变发生突变。这是第一个文档国家管制当局方面朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH)患者的突变。
在编码有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路蛋白的基因中,可以看到高频率的激活突变,如BRAF-V600E在癌症中[13].细胞外生长因子与细胞表面跨膜酪氨酸激酶受体结合,导致RAS激活,RAS是20-kDa蛋白gtp结合超家族的成员,然后激活由MAPK信号通路组成的蛋白激酶级联(RAS, RAF, MAPK激酶(MEK),细胞外信号调节激酶(ERK)),调节细胞增殖[14].BRAF是RAF蛋白家族的一员,是一种丝氨酸-苏氨酸激酶。激活突变BRAF基因与癌症有关,包括黑素瘤、结直肠癌和卵巢肿瘤[15].的BRAF-V600E突变导致丝氨酸-苏氨酸激酶的本构激活和细胞增殖的增加[16].激活突变的发现BRAF与LCH是一种有炎症表现的肿瘤过程的结论一致[17].ERK激活似乎是LCH的普遍事件,由上游信号蛋白的失调引起。RAF/MEK/ERK通路参与多种细胞反应,包括细胞周期调节、细胞增殖与分化、细胞存活与凋亡[18].因为在所有病例中都观察到RAF/MEK/ERK信号通路的激活[11],预计在该级联的其他成员中会有更多的激活突变。
MAP2K12014年,两项独立研究报告了突变。B地区et al。[19]观察到40例LCH患者中有18例(45%)有BRAF而40例中有11例(27%)发生突变MAP2K1突变。来自41例LCH病变和正常组织样本的全外显子组测序结果由Chakrabortyet al。[20.],结果显示41例患者中有20例(50%)存在体细胞癌BRAF变异,另有7例藏匿MAP2K1突变。的MAP2K1突变与ERK磷酸化有关。此外,MAPK通路基因的体细胞突变,ARAF而且ERBB3,在两个人身上检测到[20.].Nelsonet al。[21]后来报告发现MAP2K1而且MAP3K1LCH病变的突变。在所有这些研究中,突变BRAF或在MAP2K1是相互排斥的,与MAP2K1涉及少数LCH患者(25-35%)[20.].
米ourah等.[12]再次证实了MAPK信号通路的激活,并发现BRAF-V600E26例PLCH活检中13例(50%)发生突变MAP2K113人中有3人(20%)发生突变BRAF野生型PLCH病变。最近的一项研究发现,50-60%的厄德海姆-切斯特病(ECD)患者和LCH患者都有这种症状BRAF病变组织的突变[22].因此,LCH和ECD可能源于共同的细胞祖细胞[22,23].E英里等.[24]侧重于ECD,提供了与LCH的重要相似点和不同点的证据。特别是,国家管制当局方面17例ECD中有3例检测到突变BRAF -V600E野生型病人[24].米ourah等.[12]进一步探索了LCH的基因突变。他们同时使用了标准焦磷酸测序和高灵敏度的E-冰-COLD PCR发现LCH发病机制的突变。从PLCH病变中分离出的26个流式cd1a阳性细胞中,有11个(40%)有肿瘤国家管制当局方面突变。重要的是,国家管制当局方面仅在cd1a阳性细胞中发现突变,表明PLCH存在遗传损伤。与其他形式的LCH相比,吸烟可能是PLCH的刺激因素[8,10].磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT是RAS家族的主要下游效应因子之一,调节代谢、生长、增殖、存活、转录和蛋白质合成[14,25].激活突变国家管制当局方面与肺癌有关[26],黑素瘤[27]、结直肠癌[28]和急性髓系白血病[29].米ourah等.[12]也显示AKT通路在所有PLCH病例中的激活,这是PLCH的功能后果国家管制当局方面突变。这一发现提高了针对RAS/RAF/PI3K/AKT和BRAF/MEK/ERK通路联合治疗LCH的可能性。
H彻底的等.[30.]报道了NOTCH信号通路参与LCH病变。通过Western blot在12例LCH活检(骨、皮肤和粘膜)中10例(80%)的蛋白裂解液中检测到活化的NOTCH1。分子分析显示,分离的LCH细胞和组织内LCH细胞都选择性表达NOTCH配体Jagged 2 (JAG2).他们进一步表明JAG2信号在单核细胞来源的树突状细胞中诱导了关键的LCH细胞标记,提示NOTCH信号在LCH肿瘤发生中的作用。因此,在选定的患者中,干扰NOTCH信号可能是LCH治疗的潜在策略[30.].
米ourah等.[12]也确定并发的BRAF-V600E而且国家管制当局方面26个PLCH病变中有7个(27%)发生突变,结论是它们来自不同的克隆群体。通过单因素分析,他们发现只有单因素的患者临床结果更好BRAF或国家管制当局方面突变比两者都有的人要多。虽然需要更多的研究,但观察到肺功能较差的趋势BRAF-V600E基因突变比国家管制当局方面突变和BRAF野生型。
总之,新的治疗靶点的识别可能会导致成功治疗该家族更多成员的肺部疾病。西罗莫司在稳定肺功能、减小血管平滑肌脂肪瘤大小和乳糜积液以及清除循环LAM细胞方面的有效性证明了针对缺陷遗传和生化途径的治疗是可以成功的[3.,6,31- - - - - -33].靶向治疗目前用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。在NSCLC腺癌中观察到表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶突变;存在表皮生长因子受体突变带来更有利的预后,并强烈预测对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性[34].其他肺部疾病也可采用类似的个性化药物治疗方法。在这里,米ourah等.[12)强调国家管制当局方面作为寻找新型分子疗法的重要靶点。发现更多不同的突变BRAF-V600E无疑是改善病人护理的一种有价值的手段。
脚注
支持声明:该研究得到了美国国立卫生研究院、国家心脏、肺和血液研究所(Bethesda, MD, USA)内部研究计划的支持。本文的资助信息已存入FundRef.
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年3月18日。
- 接受2016年3月21日。
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