基因研究朗格汉斯细胞组织细胞增生症的发病机制的线索
- 李张和
- 乔尔·莫斯⇑
- 乔尔·莫斯、心血管和肺分支,国家心脏,肺和血液研究所的房间6 d05建筑10,国家卫生研究院的贝塞斯达,医学博士,20892 - 1590,美国。电子邮件:mossj在{}nhlbi.nih.gov
文摘
确定新的治疗目标基因研究的间质性肺病http://ow.ly/ZTv9U
间质性肺疾病(ILDs)组成的异质群体罕见的呼吸系统疾病的特点是弥漫性肺实质的肺浸润和破坏(1]。有越来越多的证据表明,突变基因编码的蛋白质参与重要的监管途径角色在某些形式的ILD的发病机制,看来某些疾病ILD保护伞可能肿瘤和相关类似癌症细胞的存在,没有发现在健康个体2]。例如,lymphangioleiomyomatosis (LAM)结果LAM和突变细胞的扩散结节性硬化症(TSC)1和TSC2基因。林TSC可以零星或发生在一定的联系,一种常染色体显性遗传疾病(3]。TSC2突变检测在七14和一个(50%)TSC114 TSC-LAM突变在一个(7.1%)的患者(4]。零星的林似乎是由TSC2突变(5]。编码的蛋白质,TSC1和TSC2哺乳动物雷帕霉素靶通路的上游,已针对林治疗(多中心国际Lymphangioleiomyomatosis西罗莫司(英里)的临床疗效和安全性试验)(6]。
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)是一种罕见的ILD主要发生在年轻吸烟者(7- - - - - -10]。PLCH被认为是肿瘤的过程,肿瘤细胞扩散的结果表现出的异常表达CD1a表面BRAF-V600Eoncogenetic突变(11]。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,米ourah等。(12呈现出非凡的发现国家管制当局方面突变发生在PLCH病变。这是第一个文档的国家管制当局方面突变患者中朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)。
激活突变是在高频增殖基因编码蛋白质的蛋白激酶(MAPK)通路,如BRAF-V600E在癌症13]。细胞外生长因子与细胞表面结合跨膜酪氨酸激酶受体,导致RAS激活,GTP-binding 20-kDa蛋白质的总科的一员,然后激活蛋白激酶级联(RAS,英国皇家空军,MAPK激酶(MEK),细胞外signal-regulated激酶(ERK))组成MAPK信号通路,调节细胞增殖(14]。BRAF, RAF蛋白家族的一员,是一个serine-threonine激酶。激活突变BRAF与癌症相关的基因,包括黑色素瘤、结肠癌癌和卵巢肿瘤(15]。的BRAF-V600E突变导致serine-threonine激酶和增加细胞增殖的组成性激活(16]。的激活突变的发现BRAF是一致的结论是,伦敦是一个肿瘤的过程与炎症表现17]。ERK激活禄的似乎是一个普遍的事件,造成失调的上游信号蛋白。RAF MEK / ERK通路参与多种细胞反应包括细胞周期调控、细胞增殖和分化,细胞存活率和细胞凋亡18]。因为皇家空军/ MEK / ERK信号通路的激活是观察到的在所有情况下(11),额外的激活突变级联的其他成员的预期。
MAP2K1突变被报道于2014年在两个独立的研究。B地区et al。(19)观察到18 40禄患者(45%)BRAF突变而40有11例(27%)MAP2K1突变。全外显子组测序的结果禄病变和正常组织样本来自41个病人,由Chakrabortyet al。(20.),显示20(50%)的41例躯体BRAF突变,而怀有七个病例MAP2K1突变。的MAP2K1突变与ERK的磷酸化有关。此外,MAPK通路基因的体细胞突变,ARAF和ERBB3被发现在两个人20.]。Nelsonet al。(21)后的检测报告MAP2K1和MAP3K1突变禄病变。在所有这些研究中,突变BRAF或在MAP2K1相互排斥的,MAP2K1参与(25 - 35%)的华尔街少数病人(20.]。
米ourah等。(12)再次确认激活MAPK信号通路和发现BRAF-V600E13(50%)的突变26 PLCH切片,用MAP2K1突变在三13 (20%)BRAF野生型PLCH病变。最近的一项研究发现,50 - 60%的Erdheim-Chester疾病(ECD)患者和禄病人包庇BRAF突变病变组织(22]。因此,华尔街日报和儿童早期开发可能来自一个共同的祖细胞(22,23]。E英里等。(24专注于儿童早期开发,提供重要的相似之处和差异的证据来自华尔街日报。特别是,国家管制当局方面在三17 ECD的突变检测BRAF -V600E野生型患者(24]。米ourah等。(12)进一步探讨基因突变在华尔街日报。他们使用标准焦磷酸测序和E -高度敏感冰如PCR发现突变是禄发病机理的基础。11(40%)的26 flow-sorted CD1a-positive细胞从PLCH病变有分离国家管制当局方面突变。重要的是,国家管制当局方面只在CD1a-positive细胞突变被发现,展示PLCH基因病变。相比其他形式的华尔街日报,吸烟可能会刺激PLCH [8,10]。磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / AKT的RAS家庭的主要下游效应器,调节新陈代谢、生长、增殖,生存,转录和蛋白质合成14,25]。激活的突变国家管制当局方面与肺癌有关(26],黑色素瘤[27),结肠直肠癌(28)和急性髓系白血病(29日]。米ourah等。(12)也显示激活所有PLCH AKT通路的情况下,一个功能的结果国家管制当局方面突变。这一发现提出了综合治疗的可能性禄针对RAS /皇家空军/ PI3K / AKT和BRAF / MEK / ERK途径。
H彻底的等。(30.)报道,NOTCH信号通路参与了禄病变。激活NOTCH1被免疫印迹检测蛋白质溶解产物从10(80%)的12禄活检(骨骼、皮肤和粘膜)。分子分析显示,孤立和在组织禄细胞选择性地表达了切口配体锯齿状2 (JAG2)。他们进一步表明,JAG2信号诱导关键LCH-cell monocyte-derived树突细胞标记,表明NOTCH信号在伦敦清算瘤形成的作用。因此,在选定的病人,干扰等级信号可能是一个潜在的战略禄治疗(30.]。
米ourah等。(12)还发现了并发BRAF-V600E和国家管制当局方面突变在七26 PLCH病变(27%),结束,他们来自不同的克隆种群。使用单变量分析,他们发现临床结果更好的患者只有单身BRAF或国家管制当局方面比那些与突变。虽然需要更多的研究,这一趋势对严重肺功能患者的观察BRAF-V600E突变比国家管制当局方面突变和BRAF野生型。
总之,新治疗靶点的识别可能导致成功的治疗肺部疾病的这个家庭的成员。西罗莫司在稳定肺功能的有效性,减少血管平滑肌脂肪瘤的大小,和乳糜性胸腔积液,以及清除循环LAM细胞是治疗目标概念证明有缺陷的遗传和生化途径可以成功3,6,31日- - - - - -33]。靶向治疗是目前用于管理先进nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)患者。突变的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶是NSCLC中观察到腺癌;的存在表皮生长因子受体突变带来更有利的预后和强烈预测敏感性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(34]。个性化医学疗法同样可以发现其他肺部疾病。在这里,米ourah等。(12)强调国家管制当局方面作为一个重要的目标在寻找新颖的分子疗法。发现更多的不同的突变BRAF-V600E无疑是一个有价值的手段,改善病人护理。
脚注
支持声明:这项研究是在校内研究项目的支持下,国家卫生研究院国家心脏,肺和血液研究所的贝塞斯达,医学博士,美国。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年3月18日。
- 接受2016年3月21日。
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