文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种进行性肺病,目前是全球第四大死因。慢性炎症和修复过程的小航空公司是慢性阻塞性肺病的特征。尽管研究人员和行业广泛的努力,仍然没有治愈慢性阻塞性肺病,因此迫切需要新的治疗选择。小分子核糖核酸是如此一个选择;他们是小非编码rna基因调控。其重要性已被证明对维护健康和疾病之间的平衡。尽管先前的评论已经讨论了microrna的表达与肺部疾病有关,详细讨论有关微分函数的microrna的表达缺乏COPD的发病机制。
在本文我们链接microrna的表达不同功能的慢性阻塞性肺病和解释这种疾病的发病机制的重要性。我们进一步讨论他们的潜力为未来治疗策略的发展作出贡献。
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microrna在慢性阻塞性肺病的复杂性的最新概述microrna在慢性阻塞性肺病的不同特性的作用http://ow.ly/Pk4FP
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性异构肺部疾病的特点是持久和过度的炎症反应,导致组织改造,肺泡损伤,气流限制和加速肺功能下降1]。超过3亿人患有慢性阻塞性肺病。目前全球第四大死因,由世界卫生组织预测到2030年将成为第三大原因(2]。吸烟是慢性阻塞性肺病的主要风险因素,同时接触其他有毒气体也被视为一个风险因素。尽管戒烟可以延缓疾病进展,没有治疗慢性阻塞性肺病和当前药物不能扭转长期肺功能下降。
吸入香烟烟雾中首先遇到气道上皮细胞,形成一个连续的和高度监管障碍。气道上皮细胞的接触有害粒子像香烟引起炎性介质的释放,包括有关的分子模式和细胞因子白介素(IL) 1,引发和肿瘤坏死因子(TNF) -α[1,3,4]。炎性细胞因子导致肺部炎症细胞的浸润,进一步放大炎症和释放蛋白酶活性氧化物种损害实质肺组织,导致慢性阻塞性肺病患者[肺气肿发展5]。反复损伤导致成纤维细胞活化,导致细胞外基质过度沉积和改造小型航空公司在慢性阻塞性肺病(6]。然而,成纤维细胞出现无法提供足够的组织修复后烟雾诱发COPD肺实质的损害(5]。
除了肺部炎症和结构细胞和炎性介质,导致COPD的发病机制,小分子核糖核酸(microrna)最近与COPD发病机理(7]。microrna是小非编码rna的∼19-25核苷酸。microrna能导致转录后基因镇压增加信使rna降解或通过抑制蛋白质翻译的具体mRNA的目标。
目前,超过2400个哺乳动物microrna(列入miRBase释放21 (8,9])被表达在多种细胞类型和预测目标大约60%的哺乳动物mrna (6]。
有很大的重叠,microrna基因调控,几个microrna单个基因可以调节,多种基因可以影响一个microrna的(7]。潜在的microrna的目标可以通过生物信息学预测工具,承认互补元素(UTR)基因3′端非翻译区和microrna的种子序列(10]。然而,证据表明,这个序列配对不一定是一个可靠的预测一个microrna的函数,因为它只对序列进行比较;它不考虑其他变量和交互在活的有机体内(10]。因此,实验验证的microrna的目标理解信使rna的功能是至关重要的。microrna的目标的最直接的方式验证是通过荧光素酶化验,感兴趣的mRNA的3′UTR克隆到的3′地区进一步评估的荧光素酶报告质粒转染与这些目标基因表达在细胞结构(10]。的另一个间接的方式验证microrna的目标是通过评估microrna的影响蛋白表达的差别,或者对这些预测的目标。在目前的评审,验证和预测目标之间的差异。
microrna的表达水平可以由不同的技术,如小RNA序列,微阵列杂交和定量逆转录酶聚合酶链反应(存在)。前两种方法是公正的筛查方法,提供大量的结果,给出估计的总体不同样本之间的microrna的表达谱的变化。一般来说,这些客观的方法验证的重要发现使用miRNA-specific中存在的方法,这是一个更敏感和定量方法。
监管,microrna是表观遗传调控的一种形式,涉及到遗传基因表达的改变,不能归因于修改DNA序列。除了规定的非编码rna的microrna是一部分,表观遗传机制包括组蛋白修饰和DNA甲基化11]。这些机制不仅单独影响基因表达,但也可以交互影响疾病发病机理。例如,CpG岛的microrna的启动子区域的甲基化可以抑制microrna的转录,而microrna的活动目标和抑制DNA甲基转移酶(12,13]。
存在和稳定表达血清microrna的等离子体,痰,尿液和几个器官组织和他们的角色失调疾病显示其重要性,允许进一步的探索作为生物标志物和治疗靶点14]。第一个成功的试验使用microrna在肝脏疾病治疗靶点已报告(15]。
尽管最近的一些评论已经讨论了microrna在肺部疾病的作用,详细审查关注缺乏具体的microrna在COPD发病机制中的作用。因此,在本文,我们将概述的研究发表在微分microrna的表达在慢性阻塞性肺病和健康的人,我们将讨论具体的microrna的角色参与COPD发病机理的不同方面。我们将讨论以下议题:1)香烟烟雾暴露的影响microrna的表达;2)潜在角色microrna的过度炎症反应,出现肺气肿和慢性阻塞性肺病组织修复反应;3)协会的microrna与肺功能;4)在慢性阻塞性肺病microrna的潜在治疗靶点。概述的microrna在讨论表1和2和一个概述图所示图1。
香烟烟雾暴露在microrna的表达的影响
吸烟是慢性阻塞性肺病的主要风险因素,我们首先描述香烟烟雾暴露在microrna的表达谱的影响。几项研究使用不同的模型表明,直接暴露于香烟烟雾中或暴露于香烟烟雾提取物(CSE)会影响肺的microrna的表达。
一个在体外研究H阿三et al。(16)评估CSE的影响在人类支气管上皮细胞系16 hbe显示24小时CSE暴露诱发upregulation mir - 101和mir - 144的表达。这两个microrna预计目标囊性纤维化跨膜电导调节(16],它曾被证明有一个减少函数在香烟烟雾暴露(36]。有趣的是,他们还发现mir - 101高表达在慢性阻塞性肺病患者的肺组织样本的幻灯片与控制相比,表明这种microrna的可能也扮演了一定的角色在COPD发病机理16]。另一个在体外研究表明,CSE暴露人类支气管上皮细胞导致减少mir - 200 - c表达式(17]。这个microrna是建议维持上皮表型是显示目标转录阻遏物粘附蛋白的表达ZEB1和ZEB237,38]。因此,mir - 200 c的表达下降可能导致增加上皮间充质转变(EMT)。EMT代表失去上皮间充质细胞的特性和收购的特点,与病理相关流程和组织改造。EMT曾与慢性阻塞性肺病和香烟烟雾暴露39,40]。的表达miR-7也发现被CSE改变。MiR-7表达显著增加CSE-exposed人类气管平滑肌细胞,而这并不是观察16 hbe细胞和MRC5成纤维细胞(18]。人类气管平滑肌细胞过度的miR-7导致蛋白质含量下降的直接交换蛋白激活营(Epac) 1,预测目标miR-7曾被证明是减少对CSE曝光和较低表达在COPD肺组织样本41]。
除了在体外研究中,一些动物模型评价的影响香烟烟雾暴露的microrna的概要文件。微阵列分析4周的香烟烟雾暴露大鼠模型的差别显示对这些24 microrna upregulation的microrna (mir - 294)在肺匀浆19]。表达下调microrna的微分表达式三(let-7c miR-34c和mir - 222)中存在的验证。这些microrna预测调节基因参与细胞增殖和p53的监管。值得注意的是这些microrna人类同系物,从而可能参与反应人类暴露于香烟烟雾。在一个小鼠模型4天的香烟烟雾暴露,mir - 135 b显示了存在增加肺组织样本(20.]。作者建议,mir - 135 b的upregulation可能充当反调节机制香烟烟雾诱发炎症,通过调节il - 1受体(IL-1R1)表达式。X即et al。(21]研究的影响4和15周的香烟烟雾暴露在鼠模型和微分30 - 37 microrna的表达,分别由microrna的数组在肺匀浆。在验证中存在,mir - 146 a, mir - 92 a - 2 *, mir - 147, miR-21和miR-20显示在4和15周显著增加,而mir - 181——在香烟烟雾暴露显著下降。感兴趣的,mir - 146 a和mir - 181——一个与“inflammaging”,摩根大通状态的特点是系统性的慢性炎症(42]。因为作者还发现明显增加血清miR-21水平和减少mir - 181 a表达重度吸烟者和COPD患者与健康对照组相比21),他们建议比例高的血清miR-21 mir - 181 a表达COPD的发展可能是一个风险因素,可以与重度吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险有关。
研究分析样本人类吸烟者也导致理解的影响香烟烟雾暴露microrna的表达谱。V盎ydF4y2BaPottelbergeet al。(22]分析了诱导痰的microrna的表达谱不吸烟和吸烟控制和吸烟慢性阻塞性肺病患者;他们的分析是基于比较这些团体的microrna的表达谱筛查人群与一个验证队列。当比较吸烟和不吸烟的控制在筛查人群中,他们发现34 microrna的异常表达,大多数吸烟者减少。在验证中,只有其中一个microrna, mir - 340,可以验证。当比较吸烟慢性阻塞性肺病患者与不吸烟的控制,他们最初发现八个差异表达microrna的哪两个,let-7c和mir - 125 b,被验证。另一个人体外研究执行microrna的阵列分析人类肺泡巨噬细胞从支气管肺泡灌洗(BAL)吸烟和不吸烟的人。他们的分析包括三个学科组,其中两个用于数组的筛选和验证结果。这项研究显示,吸烟者(整体microrna的表达下降23),43个microrna的减少和增加了11种microrna双重截止,在第一组。三个表达下调的microrna (mir - 210, mir - 150和mir - 146 b - 3 - p)被验证在两个军团的存在。mir - 452,最表达下调microrna的跟进在体外显示,其表达式是逆相关的表达其预测目标,基质金属蛋白酶(MMP) -12。这是感兴趣的,因为MMP-12被发现在慢性阻塞性肺病患者的痰(增加43和有助于肺气肿的发展44]。除了这些研究,microrna测定支气管气道上皮细胞的当前和不吸烟者透露微分的28个microrna的表达,其中大多数是在当前吸烟者表达下调(24]。其中,mir - 218, mir - 128 b, mir - 500和mir - 181 d是验证使用中存在,和所有的表达下调与吸烟除了mir - 181 d,调节。mir - 218被发现最强烈相关的基因被香烟烟雾暴露强烈调节。负相关的基因中,有一个群体中mir - 218预测目标基因参与细胞结构,信息粘附,细胞信号和离子运输途径(24]。
从这些研究考虑所有的证据,我们认为吸烟对肺组织损伤的累积效应和炎症反映影响microrna的概要文件,和慢性阻塞性肺病,吸烟者与非开发微分microrna的概要文件。有趣的是,我zzottiet al。(25]证明了香烟烟雾诱发microrna的小鼠肺剂量依赖的变化,只有部分是可逆的,作为表达水平(几个microrna microrna的微阵列),包括miR-34b, mir - 345, mir - 421, mir - 450 b, mir - 466和mir - 469, 1周后没有恢复到基础水平的戒烟。这些发现表明,改变一些稳定的microrna在戒烟后可能会依赖于香烟烟雾剂。特别是,不可逆转的变化可能导致慢性阻塞性肺病的发展,虽然是很重要的考虑,由于高可变性的人类之间存在的遗传背景,大剂量长期吸烟暴露并不总是会导致慢性阻塞性肺病。再次,同样重要的是要注意,戒烟在动物模型的影响可能不是人类所观察到的类似。符合这一研究中,与Bosseet al。(45),我们曾表明,吸烟放松许多基因在人类的肺部组织的水平,对于大多数的基因,表达水平回归控制水平在戒烟。然而,一些基因,包括serpin肽酶抑制剂进化枝D,成员1 (SERPIND1),没有显示出或非常缓慢的逆转到基底的水平。
虽然大多数这些研究的结果并不指向相同的microrna,一些microrna与多个特性相关的慢性阻塞性肺病(表2),因此可能是COPD的发病机制有关。
微分microrna的表达在慢性阻塞性肺病
到目前为止,七个研究报道微分microrna的表达在慢性阻塞性肺病患者相比,对照组(吸烟)。这些研究重叠相当有限,这主要是由于不同类型的样品(即。落下帷幕,血清、血浆、全血或肺组织),小样本大小的差异(统计)方法和入选标准使用。
使用中存在microrna的数组的方法,kbaset al。(14]表明,四个microrna (miR-20a、miR-28-3p miR-34c-5p和mir - 100)表达下调和一个microrna (miR-7)是调节血清中慢性阻塞性肺病的患者相比,吸烟者没有慢性阻塞性肺病。另一项研究中,评价microrna的表达水平的等离子体健康吸烟者和目前的吸烟慢性阻塞性肺病患者,发现9个差异表达microrna在慢性阻塞性肺病(miR-29b, mir - 483 - 5 - p, mir - 152, mir - 629, miR-26b, mir - 101, mir - 106 b, mir - 532 - 5 - p和mir - 133 b) (26]。使用中存在,本研究还表明,在ex-smoking COPD患者中,mir - 106 b表达消极与自诊断慢性阻塞性肺病的持续时间,而在目前的吸烟慢性阻塞性肺病患者,mir - 106 b表达消极与多年的吸烟。因此,作者认为等离子mir - 106 b的水平可能反映出持续甚至系统性变化在慢性阻塞性肺病戒烟后。
我的研究eidingeret al。(27)关注比较microrna的概要文件从全血的COPD患者,肺癌患者和健康志愿者。在这里,140年microrna是慢性阻塞性肺病和控制之间的差异表达,mir - 518 b是最重要的调节;然而,这个结果是没有证实存在。另一项研究相比microrna的microrna的阵列配置文件的23名慢性阻塞性肺病患者的细胞部分BAL流体和15吸烟者和一个烟民没有慢性阻塞性肺病。执行中存在验证一组随机microrna在这些差异表达。研究发现10 microrna是调节(miR-15b, mir - 132, mir - 145, mir - 212, mir - 223, mir - 342 - 5 - p, mir - 422 a, mir - 423 - 5 - p, mir - 425和mir - 486 - 3 - p)和9个表达下调(miR-29 miR-34a, mir - 98, mir - 146 b - 5 - p, mir - 193 a - 5 - p, mir - 218, mir - 324 - 5 - p, mir - 342 - 3 - p和mir - 365)在慢性阻塞性肺病组与对照组相比没有慢性阻塞性肺病(28]。
microrna的概要分析慢性阻塞性肺病患者的肺组织样本和吸烟者没有气流限制显示70 microrna的微分表达式;13个表达下调,57调节在慢性阻塞性肺病29日]。四个microrna (miR-15b, mir - 223, mir - 1274 - a和mir - 424)被存在验证。其中,miR-15b COPD患者肺组织样本中高度表达,表达最高的四期COPD患者与其他阶段的慢性阻塞性肺病和控制吸烟。SMAD7,蛋白质的转化生长因子(TGF) -β通路,抑制胶原蛋白的生产和其他基质蛋白,被发现的一个预测目标miR-15b减少在miR-15b超表达在人类支气管上皮细胞系BEAS-2B。这些结果与之前的结果从我们组,表明SMAD7蛋白表达明显降低肺上皮细胞从第四阶段II和COPD患者与对照组相比,而其他SMAD蛋白质没有显著差异(46]。
另一个microrna的分析研究,分析了调控t细胞亚群)显示,mir - 199 - 5 - p是表达下调的亚慢性阻塞性肺病患者相比,控制健康吸烟者和不吸烟者;这个结果证实了存在(30.]。几个预测目标的microrna是TGF-β通路密切相关。额外的在体外实验mir - 199 - 5 - p抑制剂表明这个microrna的潜在目标属于骨形态形成蛋白信号,促进TGF-β-induced Treg分化(47]。因此,改变mir - 199 - 5 - p表达的失调可能导致炎性T-cell-mediated炎症慢性阻塞性肺病。
的最终效果的变化miRNome区分COPD患者与正常肺功能可能是吸烟者积累随着时间和可能与发病有关的疾病和疾病严重程度。关于miRNome肺功能变化的关系,let-7c的表达,miR-34b, miR-34c, mir - 125 a - 5 - p, miR-30e-3p和miR-30a-3p呈正相关1 s (FEV用力呼气量1)[22]。此外,Lewiset al。(31日)评估的角色miR-1骨骼肌功能障碍伴随慢性阻塞性肺病。MiR-1表达式,计算中存在,在骨骼肌减少慢性阻塞性肺病的患者相比,控制和FEV呈正相关1。米izunoet al。(32)评估的表达mir - 199 - 5 - p和miR-34a在慢性阻塞性肺病,因为这些microrna被认为是发挥了作用在低氧诱导factor-1α监管,以前在慢性阻塞性肺病被改变。这个研究发现存在mir - 199 - 5 - p和miR-34a调节肺组织样本中慢性阻塞性肺病患者中度到重度COPD与不吸烟的肺功能正常的人相比,这增加了表达显然与肺功能受损有关。这表明这些变化在microrna的概要文件可能不仅与香烟烟雾暴露有关,但实际上是变化与疾病的发病机理和降低肺功能反映的礼物(32]。
microrna参与炎症反应
虽然不同的microrna与炎症反应的调节的不同方面,有一个microrna特别是已经直接与COPD发病机理,mir - 146 a。年代atoet al。(33)发现,COPD患者肺成纤维细胞有较低的感应mir - 146表达在IL-1β/ TNF-α刺激成纤维细胞与健康对照组相比。此外,他们mir - 146 a的差别表明,对这些基因的表达增加的目标,环氧酶2,随后导致更高的前列腺素(PG) E2生产肺成纤维细胞。这些发现符合铂族元素的高水平2在慢性阻塞性肺病患者的痰和较高的铂族元素的协会2水平与更严重的气流限制发展的慢性阻塞性肺病(48]。值得注意的是,香烟烟雾暴露被证明能增加mir - 146小鼠肺成纤维细胞表达的机制涉及核factor-κB RelB成员(49]。其他研究已发现,mir - 146 a炎症反应的规定,表明IRAK1, TRAF6 mir - 146——一个目标,两个适配器蛋白参与细胞因子受体信号(50],IL-1β-induced引发生产在人类肺上皮细胞系(51]。此外,mir - 146 a负调节炎症介质白介素,引发人类皮肤成纤维细胞(52]。
还有其他的microrna,虽然没有直接相关的炎症反应在慢性阻塞性肺病,分别与炎症和慢性阻塞性肺病。最表达下调microrna在慢性阻塞性肺病发现V盎ydF4y2BaPottelbergeet al。(22)有几个microrna已知调节炎症反应,包括mir - 125 b, mir - 150和mir - 203。mir - 125 b被发现显著降低脂多糖(LPS)全身的肺部炎症在老鼠模型中,所反映的减少总和中性粒细胞细胞计数53]。此外,mir - 150高表达与处于较低表达在老鼠身上,而mir - 203被发现目标MyD88 LPS-stimulated单核细胞(54]。此外,mir - 181 a和miR-20a也下调在慢性阻塞性肺病(21),与炎症过程。mir - 181 a调节炎症反应与IL-1β水平LPS-stimulated单核细胞(55人类成纤维细胞[]和引发的水平56]。转染的miR-20a模仿人类单核细胞减少释放IL-1βTNF-α,和老鼠注入miR-20a模仿导致全球的巨噬细胞il - 6分泌减少与LPS刺激在体外(57]。考虑到mir - 125 b, mir - 150, mir - 203, mir - 181 a和miR-20a下调在COPD患者和他们调节炎症过程,很可能他们的改变是参与炎性表型观察慢性阻塞性肺病。
microrna参与气肿病变
慢性炎症引起的肺气肿是吸烟和特点是肺泡组织的损失和减少肺弹性反冲。与霍格斯派拉的组织和合作,我们参与了第一项研究调查mRNA(之间的直接关系58)和microrna的表达变化,通过测量微阵列,肺气肿严重程度以微型电脑断层扫描(34]。增加肺气肿严重程度与35 microrna的表达增加有关,包括mir - 520 e, mir - 302 d, mir - 92 a, mir - 638, mir - 211和mir - 150。增加肺气肿严重程度与减少的28个microrna的表达,包括let-7c let-7d, let-7e, let-7f, mir - 181 c, mir - 181 d, miR-30a - 3 p, miR-30c, miR-30e-5p miR-30e-3p。五个microrna的表达(mir - 638、miR-18a-3p mir - 483 - 3 - p, mir - 181 d和miR-30c)是显著相关的50多个预测目标基因。其中,mir - 638, miR-30c和mir - 181 d最反关联预测目标基因,而这些目标基因富集在通路与肺气肿有关,这表明这些microrna基因表达变化的重要监管机构与肺气肿严重程度有关。随后抑制mir - 638在初级肺成纤维细胞的途径导致调制之前与氧化应激和老化加速肺反应。
在一项由Ezzieet al。(29日),原位杂交显示miR-15b本地化区域的肺气肿以及纤维化、表达增加COPD患者与控制。虽然作者没有进一步研究miR-15b在肺气肿的作用,他们发现miR-15b支气管上皮BEAS-2B细胞过度导致减少SMAD7 decorin SMURF2蛋白质表达。我们小组已经表明,刺激TGF-β1和碱性纤维母细胞生长因子诱发显著的差别更加明显对这些decorin培养的成纤维细胞的严重肺气肿患者比那些温和的肺气肿(59),miR-15b可能因此在慢性阻塞性肺病与肺气肿的严重程度相关。
年代avarimuthuFranciset al。(35microrna的微阵列)评估microrna的表达的肺组织样本的慢性阻塞性肺病患者中度和轻度肺气肿由气体传输测量。他们发现5个microrna明显肺组织中表达下调温和肺气肿患者较温和的肺气肿:miR-34c, miR-34b, mir - 149, mir - 133 - a和mir - 133 b。MiR-34c表现出最大的区别。尽管还不清楚如何miR-34c可能导致肺气肿的严重性,作者发现高miR-34c表达式与低mRNA的表达其预测目标五:MAP4K4,SERPINE1,ALDOA,HNF4A和ZNF3。在这其中,SERPINE1已与miR-34c表达最强烈的相关性。因为SERPINE1是一种蛋白酶抑制剂,可能miR-34c表达肺气肿参与干扰protease-antiprotease失衡,是肺气肿的发病机制的特征(35]。
参与组织修复的microrna
有几个microrna与肺纤维化的发展,但并不是很多人都被描述为监管机构阻碍组织的修复,在COPD气道重塑和纤维化。如前所述,Ezzieet al。(29日]报道的表达增加miR-15b地区慢性阻塞性肺病患者的肺组织纤维化的样本,发现miR-15b目标的多个基因TGF-β总科,包括SMAD7。
自组织修复和纤维化反应常见的初始的事件,可能是相同的microrna参与他们的监管。因此,它将调查是否感兴趣的microrna与纤维化相关,也参与组织修复和COPD气道重塑。潜在的候选人miR-21 [21]和let-7 [19,22,34),因为这些被发现参与修复受损的肺部感染流感后(60),而miR-21纤维化激活介导的肺成纤维细胞(61年]。Huleihelet al。(62年]表明,过度let-7d肺成纤维细胞诱导组织修复的延迟和减少运动性和成纤维细胞的增殖。此外,let-7d减毒的表达TGF-β下游目标,如高机动组AT-hook 2 (HMGA2)和α-smooth肌肉肌动蛋白(α-SMA) [62年]。几个let-7家庭的成员,包括let-7d let-7c,与肺气肿严重肺组织样本(有关34],let-7c被发现减少慢性阻塞性肺病患者的痰和FEV积极相关1(22]。
其他microrna可能是慢性阻塞性肺病组织修复的重要性是miR-29b (COPD)中表达下调和mir - 145 (COPD)调节(28,63年]。MiR-29b已经发现调解TGF-β1-induced细胞外基质合成通过PI3K-AKT通路的激活在人类肺成纤维细胞(64年]。mir - 145可以调节myofibroblast分化和肺纤维化(63年]。Y盎等。(63年]发现mir - 145表达调节TGF-β1-treated肺成纤维细胞,其表情也更高在肺部的特发性肺纤维化患者与正常人相比肺。过度肺成纤维细胞增加α-SMA mir - 145的表达,增强收缩性和提升焦点和纤维粘连的形成63年]。本研究的一个最有趣的结果是mir - 145的保护−−/从bleomycin-induced小鼠肺纤维化,表明mir - 145可能是一个潜在的目标发展的新的治疗方法来治疗病理纤维化过程中,观察到在COPD气道壁。
microrna作为未来的目标在慢性阻塞性肺病的治疗策略
第一次成功miRNA-based疗法治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染有关。Miravirsen是锁核酸DNA酸改性phosphorothioate反义寡核苷酸由此成熟heteroduplex mir - 122在一个高度稳定。这抑制了mir - 122的功能,需要传播丙肝病毒在肝脏的15]。1和2期临床试验的成功的新药代表microrna的人类治疗的重大突破。
取决于特定的microrna在疾病特异表达,可以使用两种不同的治疗方法。第一种方法涉及microrna的拮抗剂的使用,包括anti-miRNAs,锁核酸和antagomiRs,抑制microrna的活动。这些分子是互补的寡核苷酸,或者降低内生microrna的陷阱在一个特定的配置,防止其处理的RNA-induced沉默复杂(RISC) [65年]。在第二个方法中,寡核苷酸microrna的模仿或基因向量用于增加microrna的表达水平。这种方法已经被广泛的研究在各种癌症,microrna的模仿在哪里引入细胞恢复microrna的功能在哪里表达下调(6,65年,66年]。microrna的疗法的一个重要优点是潜在的影响和调节几个疾病特异表达的途径(65年]。
各种microrna在COPD发病机理可能是管制候选人miRNA-based疗法。我们已经描述了研究综述,强调了这种失调和可以作为microrna的治疗研究的基础。虽然在microrna报道几乎没有重叠,常见的microrna COPD的各种特性,如let-7c miR-15b, miR-21 miR-34b (表2),可以作为基础为未来治疗调查。
所描述的,我们也表明,抑制mir - 638肺成纤维细胞调节基因,肺气肿(可能是重要的34]。这可以作为研究调查的开始使用microrna的治疗逆转细胞损伤和异常修复肺气肿。另一个例子是使用抑制miR-15b microrna的对手,这已被证明是调节在COPD患者肺组织(29日]。研究也关注使用模仿mir - 146 a的表达增加,已被证明有抗炎作用在两肺成纤维细胞(33)和支气管上皮细胞(24]。
由于在COPD气道重塑过程是相反的(纤维化)与实质(肺气肿)相比,在考虑这些方法时,还必须注意目标策略直接microrna的调节器到正确的肺隔间。
microrna的拮抗剂和实验模型,模拟研究了提供承诺的结果。尽管这些研究主要是表现与其他肺部疾病模型,他们可以作为很好的例子调查microrna的治疗COPD动物模型。例如,在肺癌的小鼠模型,let-7模仿被成功用于抑制肿瘤生长后静脉的中性脂质乳剂管理包含了模拟(67年]。合成miR-34a模仿送到另一个肺癌小鼠模型抑制肺癌肿瘤生长和抑制促进基因(68年]。mir - 155的可拆卸的小鼠过敏性哮喘模型导致了减毒辅助细胞(Th) 2反应,以减少Th2细胞因子与野生型小鼠相比,(69年]。这些研究表明带来的潜力在体外microrna研究COPD动物模型,在适当的时候,对临床试验。
重要的是要意识到,也可能限制有涉及microrna的治疗方法。有毒性的可能性由于不相干的microrna microrna的模仿或拮抗剂或意想不到的影响,这可能是由于非特异性的交付。此外,通路microrna可能不利影响管制过度或海波激活,这可能对正常细胞有害的影响(65年]。在这方面,值得注意的是,大多数手稿描述使用microrna的模仿和对手没有充分解决定量效应和生理相关性增加或减少的microrna的水平。这些问题尤其适用在体外研究,microrna的水平可能增加远远超出生理水平的相关性。在做实验的翻译在体外和在活的有机体内人类临床试验模型,作为miravirsen完成,研究实验是强制性的。miravirsen而言,没有dose-limiting毒性或结合位点逃避突变观察分娩后3、5或7毫克公斤−1体重的5周(15]。尽管如此,外生microrna的毒性仍然是一个重要的领域,调查在microrna的疗法,在特定的细胞或组织间目标也可能发挥重要作用[65年]。
结论
在这次审查中,我们提供了一个最新的当前知识的概述微分microrna的表达在慢性阻塞性肺病和讨论如何microrna的失调可能导致COPD发病机理的不同方面。越来越多的证据支持microrna的放松管制的作用持续炎症、组织修复和组织改造,导致大型和小型航空公司病理学在慢性阻塞性肺病和肺气肿。虽然有几个出版物在慢性阻塞性肺病microrna及其失调,在观察到的microrna相对有限的重叠,很少有研究直接相关的观察到的失调在慢性阻塞性肺病的microrna的生物功能。这有限的重叠可能是由于这一事实microrna是特定细胞类型和差异的研究而言,使用不同的样品(如。细胞类型、组织类型、血清与等离子体)和不同的实验方法。然而,一些microrna已被证明参与COPD的多个特征(表2),这些可以作为一个起点需要翻译的功能研究新疗法针对炎症和重塑的慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病。这将提高我们的见解microrna及其潜在的各种角色小说在慢性阻塞性肺病治疗靶点。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年11月20日。
- 接受2015年6月15日。
- 版权©2015人队