摘要
TKI应与化疗及局部手术同步使用,以延长患者的生命表皮生长因子受体-变异肺癌http://ow.ly/KRWP4
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10年前,美国食品和药物管理局批准了厄洛替尼用于未被选择的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二线和三线治疗。激活表皮生长因子受体通过分析对口服第一代单靶点可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有反应的患者亚群,发现了突变。9项随机III期化疗对照试验表皮生长因子受体-突变型NSCLC初治患者在应答率和无进展生存期方面分别优于吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼。应答率在70%左右,无进展生存约1年。外显子19的帧内删除约占总数的45%表皮生长因子受体突变和一半的致敏突变[1]。新一代靶向治疗目前正处于临床开发阶段。然而,在这些分子水平筛选的患者中,EGFR TKI一线方案的治疗顺序仍存在争议。我们在此报告一例转移表皮生长因子受体-突变肺腺癌患者,通过多次手术和药物治疗,生存期延长10年(图1)。
2005年1月,我们的女性患者60岁时,慢性咳嗽导致诊断为右下叶腺癌。她从53岁到58岁,每天抽5到6支雪茄,曾因高血压接受治疗,并于1999年为个人方便接受子宫切除术。她提出一个初步心包积液与阳性细胞学。根据目前的第七个TNM分类,肿瘤被分为IV期(cT4N1pM1a)。因此,她接受了六个周期的铂类化疗。肿瘤于2006年11月进展,新的活检显示E746 A750基因第19外显子缺失表皮生长因子受体基因。尼拉替尼治疗3个月无效,伴有2级腹泻和1级食指皮肤溃疡。肿瘤经过三次培美曲塞治疗。建议我们的患者参加一期试验,测试一种口服信号转导抑制剂,该抑制剂同时具有抗血管生成(VEGFR1−3抑制)和抗her功能(HER1、HER2、HER4): BMS690514 [2]。她表现为1级面部毛囊炎,2级腹泻和3级高血压,尽管有血管紧张素转换酶抑制剂和噻嗪类利尿剂的关系。因此,药物剂量减少了25%。BMS690514因Tako-Tsubo型心肌病1个月后中断,半剂量后重新开始。经过15个月的治疗,病人接受了一个延长的外科手术的背景下显着的部分反应。肿瘤残基在纵隔腺病中被发现,导致局部照射。BMS690514在辅助治疗5个月后停用。有趣的是,手术后的分子分析并没有发现任何异常表皮生长因子受体突变但染色体7多聚体。1年后,所有肺实质肿瘤复发。吉非替尼未成功使用1个月,改用第6行85%全剂量厄洛替尼(由于2级皮肤毒性)。在可控制的2级皮肤毒性和1例切除的皮肤基底细胞癌的情况下,该疾病保持稳定3年。2013年10月,患者被纳入AZD 9291期临床试验,测试这种口服的每日不可逆EGFR抑制剂。1年后,部分反应良好,身体状况良好,日常活动正常。
据我们所知,这篇文章介绍了转移性肺癌患者最长生存期的报告表皮生长因子受体突变。一名中国女病人,她患有先天性心脏病表皮生长因子受体-突变的转移性肺癌存活了8年。她接受了常规化疗和吉非替尼两个交替序列的治疗[3.]。一些已发表的病例报道了转移性肺癌患者的3年生存率。所有患者均接受至少一条EGFR TKI基因治疗[4]. 致癌成瘾表皮生长因子受体-突变的NSCLC肺癌是众所周知的:第一次TKI给药的时间不影响应答率,也不影响患者的总体生存[5]。相比在体外资料显示,铂盐与EGFR-TKI之间没有临床交叉耐药性。然而,靶向治疗的顺序和常规化疗的给药方式仍在争论中。米好 啊et al。(6]最近报道,在吉非替尼一线治疗进展时,不继续使用吉非替尼的标准化疗应该是首选的二线治疗。
约60%的患者通过一线EGFR-TKI发展为t790等耐药突变,而第二代EGFR-TKIs,如afatinib和dacomitinib,未能克服对erlotinib和gefitinib的明显获得性耐药[7]. CO1686和AZD9291是第三代表皮生长因子受体TKI,可不可逆地结合到表皮生长因子受体与野生型相比,敏感性突变和获得性T790M突变具有较高的选择性表皮生长因子受体(8]. 其他耐药机制可能意味着c-Met或HER2扩增、表型转化为小细胞癌或上皮-间质转化。20%的EGFR-TKI耐药分子机制尚不清楚。本病例对EGFR抑制有一定价值。我们的病人对她的初始EGFR-TKI(一种在乳腺癌中具有无可争议活性的pan-her抑制剂)尼拉替尼表现出一种原发性耐药。这种失败与经典的尼拉替尼缺乏活性是一致的表皮生长因子受体感光突变(即。第19外显子和第21外显子突变)。II期试验未能证实第二代不可逆pan-HER抑制剂在肺癌患者中的临床相关性[9]. 患者随后暴露于BMS690514化合物中。这是一种多效性信号转导抑制剂,具有无可争辩的活性表皮生长因子受体致敏突变但在随机II期试验后停止发育与厄洛替尼显示出相似的疗效,但增加了毒性。有趣的是,最初的表皮生长因子受体手术后未发现突变(Sanger测序)。我们在2010年引入吉非替尼主要有三个原因:1)肿瘤含有外显子19表皮生长因子受体2006年删除;2)缺乏表皮生长因子受体2008年手术样本的突变可能与同时发生的极好的部分反应有关(EGFR克隆可能是当时的一个小克隆);3)患者受益于BMS690514,也是一种EGFR抑制剂。复发后,患者给予吉非替尼治疗无效,但厄洛替尼给予充分控制。250毫克吉非替尼缺乏疗效的最可能的解释与100毫克厄洛替尼的清除活性如下:1)吉非替尼血浆暴露次优[10个,11个]EGFR-TKIs之间的交叉抗性。事实上,三个已发表的病例报告埃洛替尼对吉非替尼耐药的肺癌有显著疗效[德意志北方银行- - - - - -14个]。总的来说,通过连续的EGFR抑制剂,我们的患者在第4、6和7行分别获得了3个超过1年的无进展生存期。目前AZD9291第三代EGFR TKI在本例中的疗效与最近报道的临床结果一致[15个]。最后,在初次诊断后3年所进行的超长外科手术一定是我们病人长期生存的关键。实际上,通过减少肿瘤负担,手术可能减少了EGFR耐药克隆的数量,从而延缓复发,允许2年的无肿瘤间隔。
尽管病例报告有局限性,但是表皮生长因子受体-突变的转移性非小细胞肺癌患者提供了一个最佳治疗序列的例子。因此,前瞻性临床试验有必要验证这种序贯疗法及其时机。
脚注
利益冲突:可以在本文的网络版旁边找到披露信息www.qdcxjkg.com
- 收到2015年1月30日。
- 接受2015年3月9日。
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