抽象的
PAH患者的外周肌无力至少部分是由肌节功能障碍引起的http://ow.ly/J8LuE
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尽管疾病靶向治疗有所改善,肺动脉高压(PAH)是一种进行性疾病,PAH患者仍有症状[1].运动不耐受是限制PAH患者日常生活活动的主要症状之一。运动能力下降通常是由于右心室功能障碍[1].然而,与其他心脏和肺部疾病一样,PAH患者发展为呼吸系统疾病[2和外周肌肉[3.,4]弱点,这也可能有助于运动不忍受。实际上,运动培训在PAH患者中提高了运动能力,PAH患者的最大氧气消耗与外周肌力量的功能下降相关[5,6].减少肌肉力量的潜在原因尚不清楚。一些研究报告肌纤维萎缩和朝向PAH患者骨骼肌中更快速抽搐的耐纤维的转变[3.,7];然而,这些发现并不一致[4,8].
最近,我们发现PAH患者呼吸肌无力[8]和肺动脉高压大鼠[9,至少部分是由肌节收缩力受损引起的,肌节是肌肉中最小的收缩单位。肌节收缩性是否也影响PAH患者的外周肌肉尚不清楚。众所周知,PAH患者的体力活动下降和肌肉废用会影响肌节功能[10].因此,在本研究中,我们假设PAH患者外周肌肌节收缩力受损。
为了验证这一假设,我们测量了特发性PAH患者单个渗透肌纤维的肌节功能。在渗透性肌纤维中,肌节收缩性可以在没有兴奋-收缩耦合级联的上游过程混淆影响的情况下进行研究。从女性PAH患者(N=11)的股外侧肌活检中分离出纤维,并与健康、年龄和性别匹配的对照组(N=8)进行比较。患者特征见图1一个.所有受试者在纳入研究前均给予书面知情同意。荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心的机构审查委员会给予了伦理批准。由于活检中存在的慢肌纤维数量较少,因此本报告着重于快速肌纤维的结果(PAH:患者数量(N耐心)= 4,纤维数量(n纤维)= 5;控制:N.耐心n = 5,纤维= 13)。
如前所述,单个纤维被安装在力传感器和伺服电机之间,并暴露在激活钙溶液中[9].最大张力(即。最大力量归一化肌纤维横截面积(CSA))在PAH患者的快速肌纤维中显著降低(N耐心= 11,n纤维=112),对照组(N耐心n = 8日纤维= 62)(意味着±扫描电镜192±5与226±8 mN·毫米−2,p <0.005;图1 b).基于我们的渗透肌纤维测量,我们观察到群之间的快速抽搐肌纤维CSA没有显着差异(PAH与控制:3387±280与3307±242µm2;p = 0.84)。
在肌纤维中,力是由肌凝蛋白和肌动蛋白之间的循环相互作用产生的。因此,为了确定最大张力降低的潜在原因,我们研究了桥式循环动力学。在渗透性肌纤维中,主动力的产生取决于:1)强结合的交叉桥的比例;2)可用的过桥数量;3)每座桥产生的力。首先,为了估计强束缚交叉桥的比例,我们测量了力再发展的速率常数(ktr)。k无显著性差异tr在快速收缩肌纤维(图1 c),表明强结合桥的比例没有改变。其次,为了估计可用的桥的数量,我们通过在最大激活期间对纤维施加快速(< 1ms)、小的长度变化来测量主动刚度。主动刚度反映了激活过程中附着的交叉桥的数量,它由强束缚交叉桥的比例(ktr),以及可用的过桥数量。我们发现PAH患者(图1 d).由于ktr没有改变,这表明PAH患者的四头肌肌纤维中可用的交叉桥数量减少。最后,我们通过计算张拉/刚度比来估算每个跨桥产生的力。各组间无显著差异(图1 e),表明每横桥产生的力不妨碍。
在日常生活期间,Quadriceps肌肉通常不会最大化,但在潜水运动神经元发射率下激活,产生潜水钙浓度([Ca.2+])。因此,我们测量的力在次最大[Ca2+].张力- Ca2+关系表明,在高[Ca2+,张力明显降低(图1 f).[加利福尼亚州2+而在PAH患者的快收缩肌纤维中,达到最大力的50%则不受影响。因此,Ca2+力的敏感性并不有助于PAH患者的收缩肌纤维无力。
为了产生最优的主动力,肌节的结构完整性是必不可少的。这种结构完整性是由巨大的肌节蛋白肌凝蛋白的被动弹性特性调节的。因此,我们通过在松弛液中(Ca2+1纳米)。在快收缩肌纤维中观察到被动张力-肌节长度关系显著向上移动(图1克),表明PAH患者中Quadriceps肌纤维的被动张力增加。
这是第一个研究显示肌群收缩无力在股四头肌的PAH患者。这种弱点是由于可用的桥的数量减少,这可能是由于主要的收缩蛋白肌凝蛋白的损失。值得注意的是,最大张力的减少(约15%)小于测量到的肌肉力量的减少在活的有机体内(20-30%)[3.],表明肌外改变,例如兴奋-收缩耦合过程中,和/或肌肉萎缩也会导致外周肌无力。
本研究的一个局限性是,我们的发现仅限于快肌纤维,而人类包括PAH患者的股外侧肌包含30-40%的慢肌纤维[7].活检中发现的低数量的慢肌纤维可能是取样错误的结果。因此,当将当前的发现推断到整个肌肉时,谨慎是必要的。活检后不久进行测量,以避免肌肉纤维随时间恶化。参与实验的研究人员也参与了活检的获取。因此,实验没有盲目进行,这是本研究的另一个局限性。
此外,我们观察到PAH患者的四头肌肌纤维被动张力增加。这是一个意外的发现,因为肌肉废用和肌凝蛋白的丢失与被动张力的减少有关[11].在肌节长度为2.5µm时,被动张力已经增加了39%,且在肌节长度越长时增加越明显。作为在活的有机体内,肌肉收缩估计发生在肌节长度在2.5 - 3.2µm之间[12,被动紧张的增加很可能会产生影响在活的有机体内肌肉功能。肌酸基被动张力的增加与钙含量的增加有关2+强制产生的敏感性,可能通过减少丝网晶格间距[13].尽管只是推测,PAH患者被动张力的增加可能是维持Ca的代偿机制2+灵敏度,从而产生次最大的力。
由于肌肉功能障碍会影响PAH患者的运动能力和生活质量,因此需要特别改善骨骼肌功能的治疗方案。虽然人们已经认识到运动训练可以改善PAH患者的肌肉功能和运动能力[5]其可耐受性在严重的血流动力学受损的PAH患者[6].钙增敏剂,通过改善肌群亚最大力的产生和降低[Ca2+由肌/内质网钙泵送2+atp酶(14,15],可能是药理治疗选择,可改善该患者群体中的肌肉功能。
总之,PAH患者的外周肌无力至少部分是由肌节功能障碍引起的。由于肌肉无力可能会导致运动能力的降低,应该研究具体改善肌肉功能的治疗方案。
脚注
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年的11月5日。
- 接受2015年1月30日。
- 版权©2015人队