抽象的
将遗传因子联系到疾病发展的数据表明,“特发性肺纤维化”是一个不合体http:///wly/lurow.
这个问题欧洲呼吸杂志通过k包含全面的审查ROPSKI.等等。[1]支持特发性肺纤维化(IPF)的遗传基础,并鼓励我们对这种令人困惑的疾病进行不同的思考。
由于作者描述了肺纤维化可能具有遗传基础的初步证据,从案例报告和案例系列中出现了报告了家庭中的特发敏性间质性肺炎(IIPS)聚类的多病例[2-6.]。该流行病学表明,在含有两种或多种IIP患者(家族性间质性肺炎)的家庭中,家族性间质性肺炎的发展与年龄较大的男性性,男性和烟熏卷烟有关[6.那7.]。遗传的传输模式与常染色体显性模式一致,45%的家族在同一家族内展示了几个IIP的亚型,表明IIP亚型可能是衡量相关的[6.]。
初始基于家庭的研究表明,表面活性剂蛋白基因的罕见变体(sftpa2.和sftpc.)[8.-10.]和端粒酶相关基因(HTERT.和TERC.)[11.那12.]与家族性间质性肺炎的发展有关[8.那10.那13.-17.]。还发现端粒酶基因的稀有变体与IPF的散发病例的更常见呈递有关[11.]。通过联系和关联,我们在粘蛋白5B中鉴定了一种启动子变体(RS35705950)(muc5b.)与家族和零星IPF强烈相关的基因[18.]。这muc5b.启动子变体与IPF的关联已在七个随后的独立队列中验证[19.-24.],包括我们最近的基因组 - 宽协会研究(T(次要)allele = 4.51,95%CI 3.91-5.21; P = 7.21×10-95)[25.]。这muc5b.启动子变型RS35705950以IPF的〜50%的人群存在,被认为是最强烈的已知风险因素(遗传,否则),以发展IPF的家族和零星形式。随后的基因组关联研究已经确定了与IPF相关的许多额外的基因座,包括TERC.(3Q26),FAM13A(4p22),塔特(5p15),DSP.(6p24),obfc1.(10Q24),ATP11A.(13Q4),DPP9(19p13),染色体区域7p22和15q14-15,t(11p15),和SPPL2C.(17Q21)[21.那25.]。
虽然这些罕见和常见的变体增强了开发IPF的风险,但它们都没有被证明是因果的。这表明这些基因和基因座中的因果变体尚未识别,或者IPF的发育涉及多种基因变体或基因环境相互作用,或者在这些遗传变异和IPF之间报道了假阳性缔源。由k提出的假设ROPSKI.等等。[1],罕见的变体比常见变种更渗透,并且与环境风险的互动性较少是逻辑和挑衅的。然而,基因变异(稀有或共同)之间的关系和IPF的发展需要进一步调查,并将通过大量的基因组测序在大量的家族性间质性肺炎或偶数患者的大量孢子患者中基本上被告知IPF。新兴的愿景是,这些发现将导致对疾病病毒和发病机制的更大了解,并将导致基本上改变IPF的临床过程的新型干预措施。
虽然遗传变异对我们对IPF的病因的集体理解显着贡献,但这些发现尚未阐明这种疾病的发病机制。基因变体和基因座与肺部脑防防御,DNA修复和细胞衰老的改变相关联的基因因子和肺部上皮阻挡函数。更重要的是,与IPF相关的遗传变体可用于在较少的肺组织被破坏时鉴定疾病[26.]。但是,早期形式的IPF中干预的价值需要进一步考虑。遗传遗传变异和环境因素之间可能存在更复杂的关系,导致我们识别为IPF的表型。因此,虽然基因分型罕见和常见的变异是正在进行的翻译和临床研究的重要组成部分,但IPF风险基因型的临床意义需要进一步定义在一般人群中有用。但是,鉴于早期诊断的潜在益处,考虑遗传筛查在IPF患者的一级亲属和家族性间质性肺炎的家庭中的作用是合理的。
问ROPSKI.等等。[1]在他们的评论中讨论muc5b.推动者变体赋予最大的疾病风险[18.-25.]并且与更高的表达有关muc5b.在人肺[18.]也与IPF患者的提高生存有关[18.]。其他研究说明了对变体的类似显着的预后影响t[21.] 和TLR3.[27.]基因。之间的关联muc5b.IPF患者的启动子变异和较少的渐进式限制性肺功能进一步突出了IPF中这些基因变异的预后相关性[20.]。虽然这些发现表明基因变体鉴定了预先截然不同的IPF的不同亚型,但这些发现还支持基因变体可以在临床上和治疗的重要性中证明重要的观点。但是,在此情况下muc5b.启动子变体有另一种有趣的可能性需要考虑。IPF患者的微生物组研究[28.]基因工程小鼠的基本研究[29.]建议MUC5B可能是肺宿主防御的重要组成部分,并且空域中更多的MUC5B增强了肺部的主体防御。因此,虽然muc5b.启动子变体可以增强IPF的风险,MUC5B的相关增强表达可能实际上为具有强大气道主机防御的个人选择。这也得到了非洲人(0%),亚洲人(0%),西班牙裔(2.3%),非洲裔美国人(3.3%)和欧洲人(10%)(10%)(10%)的广泛等位基因频率的广泛支持www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/snp_ref.cgi?rs=35705950)。角色muc5b.在气道主机防御中也提出了RS35705950等位基因在欧洲人之间的积极选择性压力下,并且由于气道免疫的选择性优势而在相对高的频率下保留的可能性。
进一步研究遗传变异性和IPF的临床意义是特别突出的,因为新的治疗方法可用于患者;如果不同的遗传风险变异赋予不同的预期,也许不同的分子疾病机制,它会遵循治疗效果也可能变化。虽然在美国最近批准了两种新疗法(Pirfenidone和Nintedanib)以治疗IPF,但既不是药物治疗,两种药物都对疾病进展有适当的影响(125.3毫升和193毫升的较低年均变化率,强迫重要性对于尼丁胺和皮里芬涅酮,[30.那31.]。差异分布仍然可能是可能的t那TLR3.或者muc5b.干预或安慰剂组中的启动子变体占观察到尼丁胺或吡非尼酮的改善,甚至在现在被认为是IPF中的其他药剂的试验中所见的阴性结果[32.-34.]。迄今为止,没有评估不同风险变体的影响及其对肺移植结果的潜在影响。IPF临床研究的历史揭示了试验重复时具有不安的结果的药物试验的例子[30.那35.]。这种观察结果表明,在不同的患者群体中可能具有不同的遗传危险因素,不同的疗法可能更有效。更重要的是,临床试验应控制是否存在预后改性遗传变异,因为无进展的存活是IPF临床试验中常见的主要终点[36.那37.]。作为证据依赖于遗传风险影响疾病进展,未能控制此类基线患者特征将类似于在进展性慢性肺病中进行临床试验,该疾病不控制于其他传统公认的临床因素,例如年龄,吸烟状态或基线肺功能等传统公认的临床因素。
几十年来,IPF已经仍然是一个谜,但数据联系疾病发展的遗传因素的力量表明,“特发性肺纤维化”是一种错误。问ROPSKI.等等。[1建议,未来的研究将阐明肺纤维化表型的分子途径。这些见解将协助调查人员为令人难以置信的神秘疾病创造更合适的分类和命名。更重要的是,了解IPF的遗传原因将导致早期的疾病识别,旨在旨在进行二级预防的新型干预措施,以及暂停既定疾病进展的个性化方法。当我们开始了解这种疾病的遗传起源时,我们需要重新考虑我们用于描述IPF的命名的智慧。
脚注
支持声明:由美国卫生和人类服务部资助 - 国家健康研究院(R01-HL097163,R210HL120770,T32 HL007085和UH2-HL123442);和美国,退伍军人事务部(1I01BX001534)。本文的资助信息已存入乐趣。
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- 已收到2015年4月1日。
- 公认2015年4月11日。
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