文摘gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是慢性肺部炎症状态被微生物发作。尽管治疗方法的进步,慢性阻塞性肺病仍然难以管理。在这项研究中,我们研究了过氧物酶体的潜力proliferator-activated激活受体(PPAR)γ作为一种新的疗法对香烟烟雾诱发炎症及其相关细菌的恶化。gydF4y2Ba
C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟4天或4周,与罗格列酮治疗或预防性或治疗。罗格列酮的影响在香烟烟雾诱发细菌病原体nontypeable加重反应gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba(NTHi)研究了使用治疗治疗协议。gydF4y2Ba
我们发现,罗格列酮能减少香烟烟雾诱发嗜中性当管理预防性或治疗。与罗格列酮治疗也有效预防香烟烟雾诱发嗜中性NTHi感染后恶化。此外,罗格列酮的抗炎效应并没有导致肺部细菌增加负担,与地塞米松。gydF4y2Ba
总之,我们的数据表明,药理PPARγ的激活可能是一种有效的治疗方法来改善COPD管理,因为它可以减少香烟烟雾诱发炎症,降低细菌的大小发作,在不影响免疫系统的能力控制感染。gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
激活PPARγ可能有助于减少香烟烟雾诱发炎症和相关细菌的发作gydF4y2Bahttp://ow.ly/xHpdNgydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性肺部疾病的特点是不可逆的气道阻塞流(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。慢性阻塞性肺病急性加重所打断,与高死亡率和产生很大影响医疗系统(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。慢性阻塞性肺病急性加重的管理是复杂的,是当前药物疗法,如糖皮质激素、似乎相对较少的治疗对慢性阻塞性肺病的影响(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。此外,抗炎治疗需要使用警惕,因为容易肺部细菌感染(慢性阻塞性肺病患者gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。出于这个原因,目前的协议来管理慢性阻塞性肺病急性加重包括抗生素(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。因此,更有针对性的抗炎治疗需要改善COPD管理。gydF4y2Ba
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ是核受体参与脂类代谢gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。删除PPARγ在巨噬细胞导致肺部炎症表明肺巨噬细胞的表达是至关重要的在维护适当的肺内稳态gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。此外,PPARγ受体激动剂已被证明含有消炎物质在急性肺部炎症动物模型gydF4y2Ba12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。因此,我们调查是否PPARγ激活减少香烟烟雾诱发炎症和变弱加重了对细菌感染的反应与香烟烟雾暴露有关。gydF4y2Ba
使用临床前模型,我们发现PPARγ激活罗格列酮能减少香烟烟雾诱发炎症的预防和治疗的设置。不像地塞米松,罗格列酮nontypeable降低炎症反应的大小gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba(NTHi)香烟smoke-exposed老鼠没有损害细菌清除率。,PPARγ激活可能是一个新的目标降低COPD患者的肺部炎症和帮助管理细菌发作的频率和幅度。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
动物gydF4y2Ba
女性6 - 8周前C57BL / 6小鼠从查尔斯河实验室购买(加拿大蒙特利尔)。老鼠被安置在特定的无菌条件下gydF4y2Ba随意gydF4y2Ba获得食物和水和受到的光暗周期12 h。麦克马斯特大学动物研究伦理委员会(加拿大汉密尔顿市)批准所有实验。gydF4y2Ba
香烟烟雾暴露和治疗协议gydF4y2Ba
C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟4天或4周如前所述[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。每天两次短暂,小鼠暴露1 h,一周5天12香烟主流烟雾的使用全身暴露系统(SIU48;Promech Inc ., Vintrie,瑞典)。总颗粒物从700年到900年不等μg·LgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。我们先前表明,可替宁和碳氧血红蛋白水平在人类所观察到的类似吸烟者暴露后(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
罗格列酮(西格玛奥德里奇,圣路易斯,密苏里州,美国)在125年腹腔内接种的玉米油μL 20毫克·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。虚假的老鼠只收到了玉米油。实验的大纲协议提供了预防和治疗干预措施gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba。地塞米松21-phosphate二钠盐(西格玛奥德里奇)gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba125年μL PBS的80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。所有gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba注射前进行每日1 h第一香烟烟雾暴露。gydF4y2Ba
肺处理gydF4y2Ba
肺被从胸腔和气管插管聚乙烯管。右叶被绑,解剖,在液态氮冷冻或保留评估细菌的负担。支气管肺泡灌洗(BAL)是由灌输肺部顺序与250μL和200μL冰冷的PBS。肺灌洗(左肺)然后用10%福尔马林膨胀压力30毫升HgydF4y2Ba2gydF4y2BaO和组织学评估。总细胞浓度评估使用血球计数器。细胞被颗粒状(550克,4°C)和球流体(BALF)保持在−为细胞因子评估80°C。细胞被re-suspended PBS。Cytospins准备和彩色丙烯酸- 3(美国新泽西州生化科学Inc ., Swedesboro)微分细胞计数;每cytospin 300细胞数。gydF4y2Ba
NTHi评估肺感染和细菌的负担gydF4y2Ba
应变11 p6 NTHi本研究中使用的是孤立的痰COPD患者急性恶化。牺牲前12 h,×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细菌在35μL PBS鼻内接种。实验的细节协议已报告之前(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。虚假的老鼠只收到车辆(PBS)。牺牲的时候,正确的肺灌洗和单一化之前收获1毫升无菌PBS使用Polytron PT 2100匀浆器(Kinematica、卢塞恩、瑞士)。肺匀浆连续稀释在PBS和巧克力琼脂板上镀。细菌负担表示为集落形成单位/毫升的匀浆。gydF4y2Ba
体外肺泡巨噬细胞NTHi绑定/吞噬试验gydF4y2Ba
小鼠肺灌洗1毫升的PBS的5倍。清洗液体池和离心机550×gydF4y2BaggydF4y2Ba。球团矿在RPMI resuspended(10%胎牛血清,gydF4y2BalgydF4y2Ba谷氨酰胺,β-mercaptoethanol)和肺泡巨噬细胞隔离通过坚持culture-treated 96孔板(5×10gydF4y2Ba4gydF4y2Ba每口井的肺泡巨噬细胞;2 h在37°C, 5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。肺泡巨噬细胞与×10孵化gydF4y2Ba6gydF4y2Ba刚种植NTHi(20)的感染复数为2 h 37°C, 5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba汉克斯的平衡盐溶液。肺泡巨噬细胞与PBS彻底洗了5次,然后细胞溶解在300年μL无菌水10分钟。溶菌产物在PBS稀释和巧克力琼脂镀。细菌数被用来评估数量的细菌绑定或肺泡巨噬细胞所吞噬。gydF4y2Ba
细胞因子评估gydF4y2Ba
白介素(IL) 1α,单核细胞趋化蛋白1 (MCP)和CXCL5 ELISA测定的BALF根据制造商的指示(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。gydF4y2Ba
BALF杀菌试验gydF4y2Ba
2×10gydF4y2Ba3gydF4y2BaNTHi细菌在50μL PBS孵化1 h在37°C 50μL BALF的老鼠被暴露于室内空气或吸烟4周和治疗治疗与罗格列酮或车辆(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)。样品被稀释在PBS和巧克力琼脂镀。活细菌的浓度测定和比较两组之间,代表NTHi BALF样品的杀菌活性。gydF4y2Ba
NTHi-specific抗体测定gydF4y2Ba
BALF抗体特定NTHi是测量如前所述[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。短暂,井NUNC 96孔板(Nalge NUNC国际潘菲尔德,纽约,美国)被涂上一层NTHi溶解产物在一夜之间在4°C。井被洗了三次(PBS Tween-20 0.05%)和阻塞1 h在室温下(0.05%的渐变,1%的无脂牛奶在PBS)。井与稀释BALF孵化(0.05%的渐变,0.2%的无脂牛奶在PBS)在室温下2小时,洗前三次孵化与一只兔子anti-mouse免疫球蛋白(IgM + IgA +免疫球蛋白)结合辣根过氧化物酶(1:1000;表达载体、大岛屿,美国纽约)在室温下1 h。井洗和孵化与发色体三甲衬底(BioFX实验室,奥因斯米尔斯,医学博士,美国)。光密度测量在450海里。gydF4y2Ba
组织学染色gydF4y2Ba
PPARγ蛋白表达是通过免疫组织化学方法评估使用formalin-fixed肺部分。简而言之,肺部分(3μm)在乙醇/水deparafinised二甲苯和水化。内源性氧化物酶被封锁在3% HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在甲醇。柠檬酸缓冲抗原进行检索(45分钟)。部分被封锁在TBS猪血清Tween-20分别占1%和0.01%。一夜之间,部分被染色在4°C与一只兔子anti-mouse PPARγ(1:50;Abcam,英国剑桥)。主要与biotinilated抗体检测,山羊anti-rabbit免疫球蛋白(1:10 0;1 h室温)其次是streptavidin-horseradish过氧化物酶(Dako、斯特鲁普、丹麦)。染色使用3-amino-9-ethylcarbazole形象化。部分没有复染色,以避免干扰核染色。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
统计分析使用GraphPad棱镜软件(La Jolla、钙、美国)。两组比较都是使用一个未配对t检验与意义阈值为0.05。实验协议超过两组比较采用单向方差分析(重要阈值为0.05),如果适用,BonnferonigydF4y2Ba事后gydF4y2Ba测试。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
可比PPARγ表达式模式在室内空气和香烟smoke-exposed老鼠gydF4y2Ba
探讨香烟烟雾影响PPARγ表达式,我们C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟4周和评估PPARγ通过免疫组织化学表达。我们之前报道,香烟烟雾暴露导致肺部炎症的特点是增加数量的单核细胞和中性粒细胞在落下帷幕gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba表明PPARγ主要航空和薄壁组织中表达了肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞。本地化是核与胞质染色的一些证据。没有表达模式的改变或染色强度观察室内空气-和香烟smoke-exposed老鼠。这些发现表明PPARγ表达在肺部,表明香烟烟雾诱发炎症过程不影响表达模式。gydF4y2Ba
PPARγ激活减弱香烟烟雾诱发炎症gydF4y2Ba
接下来,我们调查是否PPARγ激活使用罗格列酮变弱香烟烟雾诱发炎症过程。为此,C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟4天或4周。在为期4天的四方协议,罗格列酮是日常管理,1 h之前第一个烟雾暴露(预防性干预)。在四周协议,罗格列酮是管理日常接触第四星期的烟,一个时间点香烟烟雾诱发炎症。干预协议的一个示意图所示gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba。预防性干预与罗格列酮减毒BAL单核细胞和中性粒细胞增加67%和72%,分别比香烟smoke-exposed, vehicle-treated老鼠(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)。当管理治疗,BAL单核细胞和中性粒细胞分别减少了45%和52%,分别为(gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
调查的减毒机制炎症,我们评估IL-1α的表达,CXCL5 BALF的室内空气和香烟smoke-exposed老鼠。此前两炎症介质与香烟烟雾诱发炎症过程,尤其是中性粒细胞招募(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。我们观察到IL-1α的表达减少,CXCL5预防性干预协议(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba),但不是罗格列酮进行治疗时(gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba)。BALF MCP-1水平,单核细胞和树突细胞香烟烟雾暴露引起的强烈化学引诱物,持平通过干预协议(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba和c)。减少炎症介质的表达可能导致减弱炎症。这些数据显示,罗格列酮变弱香烟烟雾诱发炎症时管理预防性和治疗。机械化,PPARγ激活减弱炎性介质表达的预防,而不是治疗。gydF4y2Ba
PPARγ激活减少细菌香烟烟雾诱发炎症的恶化gydF4y2Ba
先前的报道表明,PPARγ激活减弱细菌引起的炎症药物如脂多糖(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。出于这个原因,我们评估了罗格列酮是否减弱细菌香烟烟雾诱发炎症的恶化。C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟4周和NTHi鼻内感染。罗格列酮是管理日常在香烟烟雾暴露的四周。一个示意图所示的实验协议gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba。air-exposed房间的老鼠,政府NTHi罗格列酮没有减弱炎症过程引起的感染(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)。此外,我们观察到类似的IL-1α水平上升,MCP-1和CXCL5 BALF的老鼠接受罗格列酮或车辆。感兴趣的,罗格列酮政府明显减毒BAL嗜中性香烟smoke-exposed NTHi-infected老鼠(gydF4y2Ba图3 cgydF4y2Ba)。水平的中性粒细胞与房间air-exposed NTHi-infected老鼠。虽然BALF IL-1α和MCP-1水平保持不变,CXCL5的表达明显减少。总之,这些发现表明,罗格列酮治疗管理是有效地衰减细菌恶化的香烟烟雾诱发炎症。这个观察对比缺乏air-exposed房间的罗格列酮的抗炎效应,NTHi-infected老鼠。gydF4y2Ba
PPARγ激活不妥协的细菌清除率gydF4y2Ba
接下来,我们调查是否PPARγ干扰细菌的抗炎作用。C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟前4周,用罗格列酮治疗NTHi感染中描述gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba。我们发现室内空气和香烟smoke-exposed小鼠与罗格列酮治疗肺部细菌负担较低而vehicle-treated老鼠后细菌管理局(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba和c)。这些发现表明罗格列酮不妥协细菌间隙和变弱在香烟smoke-exposed小鼠感染NTHi炎症过程。gydF4y2Ba
PPARγ激活不恢复肺泡巨噬细胞的吞噬功能gydF4y2Ba
香烟烟雾暴露已表现出妥协的肺泡巨噬细胞的吞噬活动(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。我们下一个调查如果罗格列酮治疗恢复肺泡巨噬细胞的吞噬活动gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba。C57BL / 6小鼠暴露在香烟烟雾中4周和治疗期间与罗格列酮的第四个星期烟雾暴露。肺泡巨噬细胞是NTHi是评估的孤立和吞噬作用。gydF4y2Ba图4一gydF4y2Ba表明罗格列酮没有恢复绑定/肺泡巨噬细胞的吞噬能力。因此,改善肺泡巨噬细胞的吞噬活动以外的机制必须致力于提高细菌控制。gydF4y2Ba
PPARγ激活不会增加BALF杀菌活动或肺NTHi-specific抗体gydF4y2Ba
罗格列酮治疗改善NTHi间隙gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba但没有恢复肺泡巨噬细胞的吞噬活动,我们下一个调查是否罗格列酮增加可溶性抗菌因子的水平和/或NTHi-specific BALF中抗体。为此,NTHi是孵化与BALF小鼠暴露于室内空气或香烟与罗格列酮治疗,4周和治疗中描述gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba。我们发现无论是吸烟还是罗格列酮对BALF的杀菌活性产生影响(gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba)。此外,正如之前报道,香烟烟雾暴露导致增加NTHi-specific BALF中抗体(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。这种增长是预防治疗与罗格列酮(gydF4y2Ba图4摄氏度gydF4y2Ba)。因此,与罗格列酮相关的细菌清除率增加政府似乎没有引起的诱导可溶性抗菌因子或NTHi-specific抗体。gydF4y2Ba
对比罗格列酮和地塞米松治疗gydF4y2Ba
临床上,皮质类固醇是用于管理慢性阻塞性肺病急性加重gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。出于这个原因,我们直接相比,罗格列酮和地塞米松干预模型的细菌香烟烟雾诱发炎症的恶化。C57BL / 6小鼠暴露于室内空气或吸烟4周。地塞米松和罗格列酮是管理gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba在第一周的烟雾暴露协议中描述gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba。老鼠感染NTHi和牺牲12 h后。地塞米松和罗格列酮显著减毒细菌恶化的香烟烟雾诱发中性粒细胞炎症(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)。影响的大小可比地塞米松和罗格列酮之间。然而,尽管地塞米松干预与细菌增加6倍的负担与香烟smoke-exposed相比,NTHi-infected老鼠,细菌负担仍控制在rosiglitazone-treated老鼠(gydF4y2Ba图5 bgydF4y2Ba)。MCP-1和IL-1α水平在两个治疗组BALF中保持不变,而CXCL5水平同样减少了地塞米松和罗格列酮治疗。这些发现表明,罗格列酮干预优于地塞米松,罗格列酮发挥抗炎作用基本控制在不影响功能的细菌。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
越来越多的证据表明PPARγ激活有益作用在临床肺疾病模型(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。在目前的研究中,我们调查的治疗潜力PPARγ激活在香烟烟雾诱发炎症模型,以及细菌的恶化。我们所知,我们是第一个报告,激活PPARγ是一个潜在的目标减弱细菌香烟烟雾诱发炎症的恶化。gydF4y2Ba
使用特征明显的临床前模型实验进行了香烟烟雾诱发炎症的小鼠(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。香烟烟雾暴露良好的耐受性和抒发中性肺部炎症。细菌恶化的香烟烟雾诱发炎症过程是使用NTHi临床分离模型,这是一种革兰氏阴性细菌常与慢性阻塞性肺病急性加重(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。这里描述的研究是使用生活追求,复制细菌研究的后果PPARγ激活细菌清除率。实验协议其他地方已报告的细节(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
在肺部,PPARγ主要表达的肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞,这两种细胞类型被认为COPD的发病机制中发挥重要作用[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。香烟烟雾暴露并没有改变PPARγ的表达模式,通过免疫组织化学方法评估。我们的发现与人类吸烟和慢性阻塞性肺病患者的观察(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba),这表明PPARγ本地化和香烟烟雾的影响在其表达人类和老鼠之间具有可比性。这使得临床前模型一个有效的工具来评估治疗PPARγ激活对香烟烟雾诱发炎症的影响和相关的细菌感染后炎症反应加剧。gydF4y2Ba
预防性激活PPARγ减少香烟烟雾诱发炎症。这些发现与以前的报告,在协议LgydF4y2BaeagydF4y2Baet al。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba使用不同的香烟烟雾暴露系统)。这个证明的可靠性和再现性观察到的现象。然而,预防性干预的临床意义的协议不是立刻直觉,临床上,大多数病人将启动疗法经过多年的吸烟。为此,我们决定调查PPARγ激活是否可以减少了香烟烟雾诱发炎症。值得注意的是,治疗PPARγ减少中性粒细胞的激活水平落下帷幕,提供明确的证据表明,PPARγ调节了香烟烟雾诱发炎症过程。年代gydF4y2Ba汉gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba最近发表的一项研究报道,PPARγ激活减弱形成与逆转建立在香烟smoke-exposed小鼠肺气肿。这些观察补充我们的发现和建议激活PPARγ吸烟者和慢性阻塞性肺病患者可能有益,因为它能够减弱炎症过程,以及改善组织病理。gydF4y2Ba
细菌性急性加重的慢性阻塞性肺病患者的发病率和死亡率的主要原因(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。我们发现PPARγ激活也可以减弱细菌恶化的香烟烟雾诱发炎症过程。这些有益的治疗中取得了良好的效果。我们观察中性粒细胞数目减少;会引起局部损伤的细胞类型释放蛋白酶和活性氧。有趣的是,在房间air-exposed疗法对炎症过程影响很小,NTHi-infected老鼠。这表明药物激活PPARγ影响途径激活细菌香烟smoke-exposed肺,但不是正常的肺。另外,我们之前报道,PPARγ激活减弱病毒恶化的香烟烟雾诱发炎症过程(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。因此,PPARγ-activating疗法可能被证明是有效地控制两种细菌和病毒的急性加重的慢性阻塞性肺病,从而可能减少症状而住院治疗的风险。gydF4y2Ba
这项研究的一个重要的观察是PPARγ激活没有干扰的抗炎效果从肺部清除细菌。这一发现corticosteroid-based干预相比变得特别有趣。尽管地塞米松政府减毒炎症,也显著增加在NTHi-infected肺部细菌负担,香烟smoke-exposed老鼠,正如前面报道(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。支持这一点,越来越多的证据表明,长期使用糖皮质激素与肺炎的风险增加有关gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。我们的数据提供临床证据表明PPARγ激活减少香烟烟雾诱发炎症和细菌恶化的前提下细菌清除率。由于其抗炎作用和积极影响细菌间隙,PPARγ-based疗法可能有助于控制慢性阻塞性肺病患者的炎症过程,减少细菌发作的频率,提高COPD恶化的管理。然而,临床研究需要翻译我们的观察动物模型的诊所。gydF4y2Ba
机制造成的有利影响PPARγ激活在香烟烟雾诱发炎症和细菌恶化仍不清楚。PPARγ生物学是复杂和影响大量的细胞通路(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。兴趣,PPARγ激活可以抑制炎症过程通过干扰核factor-κB激活gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。在目前的研究中,罗格列酮减少IL-1α表达当管理预防而不是治疗。这表明PPARγ激活通过减少IL-1α生产不协调的影响。这是令人感到意外,因为作为IL-1α香烟烟雾诱发所需关键细胞因子嗜中性(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。似是而非,罗格列酮作用的下游IL-1α,抑制了上皮和内皮反应,从而减少释放趋化因子和免疫细胞的招募。支持这个解释,CXCL5、趋化因子主要是发布的上皮细胞(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba),被罗格列酮显著减毒细菌的环境恶化。进一步的调查需要更好地理解的影响PPARγ激活肺对香烟烟雾。gydF4y2Ba
PPARγ激活改善细菌间隙,但似乎不涉及的机制恢复肺泡巨噬细胞的吞噬能力。这与PPARγ激活efferocytosis能力的积极影响gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。此外,它不太可能,提高巨噬细胞的细菌杀死能力PPARγ受体激动剂,研究表明gydF4y2Ba结核分枝杆菌gydF4y2Ba使用PPARγ激活巨噬细胞内存活的一种机制(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。同时,改进的细菌清除似乎并没有是由于增加可溶性抗菌因子,比如defensins,罗格列酮并不影响BALF的杀菌活性。我们之前报道,香烟烟雾暴露导致的累积NTHi-specific抗体落下帷幕的老鼠。从力学上看,这些抗体加速间隙的NTHi香烟smoke-exposed老鼠细菌接种后(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。罗格列酮减毒的积累NTHi-specific抗体在香烟smoke-exposed老鼠,排除体液免疫过程的贡献提高细菌控制。gydF4y2Ba
当我们成功地排除了许多潜在的机制,如何在香烟smoke-exposed罗格列酮改善细菌清除老鼠仍然未知。PPARγ被激活脂质代谢(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。它最近表明,香烟烟雾暴露导致改性磷脂的生成,抑制吞噬的细菌(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。因此,PPARγ激活可能帮助处理抑制磷脂从肺细胞外环境允许绑定的细菌通过肺泡巨噬细胞和中性粒细胞。遵循同样的想法,也有可能通过减少香烟烟雾诱发中性粒细胞招募和提高巨噬细胞efferocytosis [gydF4y2Ba26gydF4y2Ba),罗格列酮可以降低肺巨噬细胞和efferocytic压力使他们更有效地清除细菌培养液。gydF4y2Ba
罗格列酮和其他glitazones与心血管事件的风险增加和黑盒(已经发布预警gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。由于慢性阻塞性肺病与心血管并发症(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba),使用PPARγ受体激动剂在这些病人可能需要被密切监视。此外,罗格列酮是交付系统。这是合理的,当地政府这些分子可能有助于减少glitazones对心血管系统的影响。gydF4y2Ba
我们的研究表明,治疗PPARγ激活减少香烟烟雾诱发炎症,炎症反应加剧肺部细菌感染在临床前小鼠模型。罗格列酮之间的直接比较和地塞米松进一步显示,小鼠治疗PPARγ受体激动剂保持控制细菌,而皮质类固醇治疗与细菌增加负担。我们的研究有助于越来越多的文献记录PPARγ激活的有利影响疾病的临床前模型。这些发现的临床影响重大的利益,因为很多PPARγ受体激动剂已经批准供人类使用,因此可用于慢性阻塞性肺病患者。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们感激地承认的专家技术支持乔安娜Kasinska(部门病理学和分子医学,麦克马斯特大学免疫学研究中心,麦克马斯特大学,汉密尔顿,加拿大)和玛丽·贝利麦克马斯特大学的秘书协助。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
可以从本文的补充材料gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
支持声明:本研究支持,在某种程度上,加拿大卫生研究院的研究(拖把- 64390)乘务员医学研究所(FAMRI 123386)。gydF4y2Ba
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2014年1月6日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2014年5月31日。gydF4y2Ba
- 版权©2015人队gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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