在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中寻找完美的生物标志物一直充满了危险。当然,我们的梦想是找到一种简便、廉价的实验室检测方法,能够更准确地诊断慢性阻塞性肺病,确定其严重程度,或根据疾病进展和缓解情况波动。在理想的情况下,它将允许疾病的早期诊断或最严重的患者的早期识别,所有这些都具有很高的敏感性和特异性。或者,它可以恰当地向医生表明某种特定的慢性阻塞性肺病治疗是否有效。我们只需要看看心脏病学和它在心肌梗死诊断中的肌钙蛋白测定的应用,或者看看肾脏学和它对肌酐作为肾功能测量的依赖。如果在慢性阻塞性肺病中发现类似的生物标志物,它将显著支持我们现在仅通过肺活量测定法预测的结果[1].然而,20年的艰苦研究并没有让我们更接近这个生物标志物的圣杯。迄今为止,没有一种基于血液的生物标志物在COPD中达到了有意义的临床意义。即使是最有希望的候选者,如c反应蛋白和纤维蛋白原,这两种蛋白都已被证明至少可以预测COPD的死亡率,但它们都是非特异性的,并且缺乏将COPD的表现与其他炎症性疾病区分开来的能力[2,3.].肺蛋白,如表面活性剂蛋白D和俱乐部细胞分泌蛋白,主要在肺中产生,理论上可以绕过这些限制。然而,在这些生物标志物和重要的临床基准(如恶化风险和肺功能下降)之间只发现了微弱的关联[4,5].因此,这些测试仍然是研究实验室的领域,在智力上值得思考,但在实际病人管理的背景下,基本上无关紧要。
在生物标志物发现的过程中,我们哪里出了问题?冒险把像慢性阻塞性肺病这样复杂而又不被完全理解的疾病归结为一项简单的实验室测试,是不是太荒谬了?我们对待慢性阻塞性肺病的方法是否过于狭隘,把它过于简化为一种单一的器官疾病,而实际上,损害的祸害遍布全身?我们现在认识到COPD与许多共病高度相关,包括心血管疾病、骨质疏松症、糖尿病和代谢综合征[6- - - - - -8].此外,简单而经典的“粉红发泡体”和“蓝色发泡体”之间的二分法,以及最近的“肺气肿”和“慢性支气管炎”之间的二分法,并没有抓住COPD表型的多样性。例如,频繁发作、全身性炎症和恶病质标志着COPD患者的不同亚群[9].虽然解释这些独特表型的机制或COPD与肺外共病之间的关系仍然是一个谜,但很明显,单一的实验室测试捕捉这种多样性的概念是很难认可的。在本期中,Stolzet al。[10通过拓宽生物标志物的研究方法,已经成功地纠正了生物标志物研究过去的一些不足之处,而在此之前,生物标志物研究可能过于局限,无法取得成功。作者研究了一组由三种生物标志物(肾上腺髓质素、精氨酸加压素和心房利钠肽)组成的慢性阻塞性肺病患者,发现所有这三种生物标志物的升高与死亡风险增加5倍相关。此外,在BODE(身体质量指数、气流阻塞、呼吸困难、运动能力)指数中加入这一生物标志物将死亡率预测提高了50%。
这些数据传递出两个重要信息。首先,一个单一的生物标记物可以代表和封装整个疾病过程的想法现在应该停止了。从定义上讲,单一的生物标记物是一维的,只抓住了一种复杂疾病的一个方面。相比之下,在区分较差的预后和较稳定的临床病程方面,生物标志物组比个体生物标志物具有更大的区分能力。这已经在几个试验中得到证实,包括P成- p拉塔病et al。[11],确定了19个关键的生物标志物,这些标志物与恶化率和BODE指数很好地对应埃利-et al。[12该研究发现,与年龄、BODE指数和COPD住院史等常见临床特征相比,九种生物标志物组显著提高了死亡的C统计量,而且在单独考虑时也比九种生物标志物本身提高了。类似地,多个生物标记物的转化已被证明比单个生物标记物更有效,例如纤维连接蛋白与c反应蛋白的比值,与单独的纤维连接蛋白和c反应蛋白相比,它可以更好地预测死亡率结果[13].S的功tolzet al。[10呼应了这一模式,强调有必要综合考虑生物标志物。单次肾上腺髓质素、精氨酸加压素或心房利钠肽的升高可能不能给临床医生提供太多重要的信息,但同时三种水平的升高都显示在这里,以确定那些死亡风险最大的患者。在未来,生物标志物组合的分析可能会为COPD提供最好的预测措施。
其次,人们不得不注意到所研究的生物标志物在心血管方面的独特作用。精氨酸加压素是调节液体平衡和血管收缩的重要激素,而心房利钠肽是心脏产生的血管扩张激素,影响水、钠、钾平衡。肾上腺髓质素虽然在细胞对氧化应激和缺氧的反应中起作用,但也是一种有效的血管扩张剂。因此,当考虑像慢性阻塞性肺病这样的肺部主要疾病时,这些激素可能不是首先想到的生物标志物。然而,它们显示出如此强烈的信号,反映了慢性阻塞性肺病的死亡率,这并不令人惊讶。慢性阻塞性肺病(COPD)患者心肺之间的相互作用在文献中早已确立,值得关注。例如,缺血性心脏病和房颤的患病率在慢性阻塞性肺病患者中明显高于非慢性阻塞性肺病患者[14].此外,COPD患者在病情加重的前5天发生心肌梗死的风险增加了2.27倍[15].b型钠尿肽的升高也见于急性加重,即使在无明显心力衰竭的情况下[16].这种重叠的原因目前尚处于推测阶段,但提出的机制包括源自暴露在香烟烟雾中的肺部的全身炎症,最终转移到冠状血管,驱动内皮细胞的激活。由于呼吸功能不全和慢性缺氧导致的交感神经系统过度活跃也可能促进心肌应激导致心力衰竭。
什么年代tolzet al。[10]可能在该队列中发现了一种独特且重要的COPD表型:这类COPD患者具有高度的并发心血管共病,因此承担了最大的死亡风险。这些数据产生了重要的临床意义,包括医生需要迅速识别(可能通过使用生物标志物等方法)并治疗慢性阻塞性肺病患者的心血管疾病。这些干预措施是否能够改变疾病的自然进展并延长生存率仍有待回答。这些数据表明,将COPD视为一个单一器官实体是一种固有的有缺陷的方法,可能会导致我们忽视COPD实际上在肺外产生微环境损害的事实。未来成功的COPD生物标志物研究可能源于认识到这种效应的多样性,强调我们可能需要放眼肺之外,发现在这种复杂疾病中最适用的生物标志物。针对特定COPD表型量身定制的生物标志物可能代表了我们解决这一生物标志物困境的最大希望。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2014年7月9日。
- 接受2014年7月20日。
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