在本期欧洲呼吸杂志J乌德森等[1.]报告一项大型临床试验的结果,该试验涉及结节病的两种新的潜在治疗方法,一种皮下抗肿瘤坏死因子(TNF)药物,戈利单抗和一种新型抗p40(白细胞介素(IL)-12和IL-23的成分)在结节病中使用抗TNF药物的理由是令人信服的,因为TNF在肉芽肿形成中起着核心作用[2.]抗p40(抗IL-12/IL-23)的使用也有坚实的理论基础,其基础是IL-12在促进T-辅助物(Th)1型免疫应答及其在结节病中的上调中的作用。IL-23/Th17通路在结节病中的作用还不太明确,但在结节病中阻断IL-23和IL-12的益处在概念上是有吸引力的[3.].
鉴于在结节病中测试这些疗法的明确理由,令人失望的是,两种疗法均未显示主要或次要终点评估的临床益处。这些阴性结果是在许多相同研究者进行的英夫利昔单抗大型试验之后得出的。在一项英夫利昔单抗在肺源性结节病中的随机安慰剂对照试验中B型结节病奥格曼等[4.],英夫利昔单抗预测的强迫肺活量(FVC)%增加了2.5%,具有统计学意义对在6个月时,任何主要次要终点均无显著差异。尽管作者认为这是一个强有力的回应,医疗保健支付者(包括公司和政府)得出结论,英夫利昔单抗仅对肺结节病患者显示出最小的改善,并引用这项研究作为拒绝这种治疗的理由。多项研究发现英夫利昔单抗对结节病进行性非肺表现有益[5.,6.],但总体而言,这些研究并未导致欧洲或美国监管部门批准英夫利昔单抗治疗结节病。
当前研究的负面结果,加上英夫利昔单抗在肺结节病中显示的边际效益,回避了这些疗法是否真的无效,还是因为研究设计的缺陷而失败的问题。设计结节病临床试验的挑战在于,可从中吸取经验教训的随机安慰剂对照研究数据库有限。尽管如此,临床试验设计必须考虑疾病特异性病理生物学。在此背景下,对结节病的临床特征和皮质类固醇治疗的反应进行了综述。
在结节病治疗仅限于皮质类固醇(有时还包括抗疟药物)的时代工作的主治临床医生告诉我们,以下观察结果与大多数(>90%)慢性肺结节病患者相关[7.].1)如果给予足够的剂量,皮质类固醇治疗对短期和长期控制都非常有效,但会产生显著的不良反应。2) 最低有效皮质类固醇剂量是精确定义的,并且因患者和不同器官而异。对于慢性肺结节病,范围通常为每天5至15毫克(通常为10至15毫克)。对于心脏结节病,范围通常为每天10至20毫克(通常为15至20毫克)。即使是1-2毫克的剂量也可以在长期有效控制和器官功能障碍的进行性炎症之间产生差异。3) 最低有效皮质类固醇剂量不随时间变化。4) 预先存在的纤维化是不可逆的,在有效维持剂量下确定基线功能和症状(持续症状可能并不意味着抑制不足)。5) 慢性肺结节病复发性(或复发性)肉芽肿性炎症是由于皮质类固醇有效维持剂量以下逐渐减少所致。6) 由于肉芽肿性炎症进展缓慢,复发性结节病炎症通常需要数周至数月时间才能在临床上显现(即在逐渐减少到有效皮质类固醇剂量以下和临床上明显的复发性肺结节病之间有一段延迟期).最近的经验表明7)免疫调节、非皮质类固醇保留疗法对一部分患者有效,可以降低最低有效皮质类固醇剂量,但通常需要小剂量皮质类固醇才能获得稳定的长期疗效[8.].这些结节病的特征并不是假设;相反,它们反映了结节病独特病理生物学反应的临床观察。
查看目前的研究和之前的英夫利昔单抗试验在结节病的疾病特异性特征中提供了一个背景,以检查研究设计是否可能影响阴性结果。在这些研究中,主要的干预后添加主题是记录在维护稳定的皮质类固醇疗法(强的松十到二十五毫克每天)≥1个月,这是贯穿阶段。因此,为了治疗,以满足其主要终点(FVC %的变化预测),要么治疗必须在稳定的皮质类固醇治疗方案之上提供额外的功能益处,要么安慰剂组的受试者需要从基线恶化,而治疗干预的受试者保持稳定。这两个要求在本质上都是有缺陷的,现在的负面研究结果说明了这一点。
首先,对于慢性结节病患者,他们的肉芽肿性肺部炎症已经被含糖类固醇的治疗方案有效地抑制了,附加治疗将改善基线肺功能的概念没有临床或科学依据。与这个观察结果一致的是,a事后英夫利昔单抗研究的分析表明,服用强的松的受试者≥每天15毫克英夫利昔单抗没有任何益处[9].这个结果可以用强的松≥对于大多数慢性肺结节病患者来说,每天15毫克是有效的维持治疗。慢性肺结节病患者在接受有效、稳定的维持治疗后,可能会由于先前存在的不可逆纤维化和肺损伤而出现持续的呼吸症状,这不会受到抗炎治疗的影响。尽管功能有效的皮质类固醇方案可能会提高某些炎症指标,但一旦达到有效抑制肺部肉芽肿形成的效果,就没有增加功能益处的基础。
第二,在这些临床试验的过程中,肺结节病患者接受稳定的皮质类固醇维持治疗后会恶化的预期是没有根据的。目前的试验和英夫利昔单抗研究都证明了这一事实,因为在这两项研究中安慰剂组的FVC没有显著变化。为什么没有英夫利昔单抗研究表明,使用英夫利昔单抗?a后FVC有轻微但在统计学上显著的改善事后分析表明,在病情最严重的受试者身上可以看到最大的益处[4.]一个简单的解释是,这一小部分受试者在维持治疗中并不真正稳定,因此与1个月磨合期相比,在更长的6个月干预期内受益于增加的抗TNF效应。
也许这两种假设都源于一个混乱的概念,即肺结节病可以经历急性加重,并伴随着类似于特发性肺纤维化的活动或抑制的基线状态的“发作”[10]结节病中新的肉芽肿形成需要数周的时间,如Kveim反应所示[11]。慢性肺结节病的复发主要是由于在数周至数月的时间间隔后逐渐低于或停止有效的抗炎方案,出现临床进展性肉芽肿性肺部炎症所致;急性支气管痉挛可能发生,但其起因是潜在的进行性结节病炎症[12–14]与此观察一致,复发性肺结节病对维持治疗反应中常见的低剂量皮质类固醇有反应[15]然而,复发性肺结节病既不是急性的,也不是真正的恶化(意味着肉芽肿性炎症突然增加或对维持治疗突然缺乏反应)结节病的急性呼吸道恶化主要是由于非结节病相关的问题,如呼吸道感染或非肺结节病表现的并发症。
英夫利昔单抗对一些有非肺部表现的受试者的益处可以通过观察到这些表现可能对治疗肺结节病有效的皮质类固醇剂量没有反应来解释。在英夫利昔单抗研究中,受试者是基于肺结节病的稳定维持皮质类固醇治疗登记的尽管进行了治疗,剂量学仍可能有活跃的、进行性的非肺脏表现。由于活跃的、非肺脏的、器官特异性肉芽肿性炎症未被完全抑制,因此可以使用英夫利昔单抗完成疗效测试,使用一种新的器官严重性工具证明其有效性[5.].
作者正确地认为,鉴于维持性皮质类固醇治疗在I期缺乏效果,且在II期有保留类固醇作用的趋势,皮质类固醇可能掩盖了抗TNF-戈利单抗的作用。更重要的是,稳定的维持性皮质类固醇方案将掩盖抗TNF-戈利单抗的作用任何慢性肺结节病的抗炎/免疫调节治疗,无论是抗TNF、抗IL-12/IL-23、旧疗法、新疗法还是新疗法。
其他研究设计在干预阶段开始时使用类固醇保留(减量)阶段[16].这种设计的优点是模拟了这些保留类固醇疗法在临床实践中的应用。当前研究的作者在主要终点后在II期增加了探索性类固醇减量,从结果中可以得到重要的教训。golimumab治疗皮肤结节病和作为一种保留类固醇治疗肺结节病的有效性提示,但没有达到统计学上显著的终点。正如作者所建议的,有效性测试可能由于评估皮质类固醇减量后肺结节病的类固醇保留益处的时间框架不足而受到阻碍。由于部分受试者可能仍在使用有效的皮质类固醇剂量(例如在这3个月期间,服用安慰剂的患者数量表明,他们能够减少强的松的使用,而不会出现肺功能的任何后续恶化。
结节病的最佳类固醇保留试验设计尚不清楚。基于结节病病理生物学,研究设计应使用足够的磨合期(或历史)和有效的皮质类固醇剂量(例如强的松每日15或20毫克,用于≥2个月)为确保最大和稳定的基线功能,在干预开始时强制将类固醇减量至规定的低皮质类固醇剂量(例如强的松(每天5毫克)和类固醇减量后至少4-6个月的时间框架(足以预测大多数服用安慰剂的受试者将根据既往病史从基线水平恶化)。有效的类固醇保留治疗将显示稳定的肺终点。
研究设计的其他缓解特征涉及主要终点[17].使用预测FVC的百分比变化作为单一终点并不能捕捉肺结节病的异质性表现。结节病中,阻塞性损害是常见的,与肺活量测量相比,相当一部分肺结节病患者的扩散能力显著降低[18].FVC对于后一组患者的主要病理生理学指标是很差的,除非排除后一组受试者,否则会导致试验功率降低。在这些不同的亚组患者中,捕捉临床显著肺功能变化的最佳方法仍不确定。胸部x线片的改变已被提出与FVC作为主要终点[19但缺乏肺功能检查的敏感性。该研究探索了几种生物标志物作为治疗反应的替代标记物。尽管从机制的角度来看,这些生物标志物与功能结果的相关性还不确定,这使得这些或其他生物标志物不太可能取代功能终点。
风险很高。结节病患者非常需要额外的治疗,这些治疗有效,具有合理的安全性,并且可以减少或取代患有慢性结节病的患者对长期皮质类固醇治疗的需求,这些患者不可避免地会出现皮质类固醇毒副作用[20].如果当前的研究设计被广泛采用,结节病社区将面临更多负面研究的前景,无论治疗前景如何。幸运的是,这些负面研究的结果提供了重要的见解,可以作为重新思考研究设计的跳板,在其他有希望的疗法进行昂贵和耗时的临床试验之前。
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到2014年8月26日。
- 认可的2014年8月27日。
- ©ERS 2014