摘要
哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)被认为分享遗传背景(“荷兰假设”)。
我们调查了哮喘和COPD是否具有共同的遗传因素,对哮喘和COPD进行基因组 - 宽协会研究,并将结果与Meta分析相结合。
三个基因座显示可能与这两种疾病有关:chr2p24.3、chr5q23.1和chr13q14.2,包含DDX1那COMMD10(都参与核因子(NF) κβ通路)和GNG5P5,分别。单核苷酸多态性(SNPs) rs9534578在GNG5P5在第一个复制阶段后达到基因组显着性(P = 9.96×10-9). 第二个复制阶段,在七个独立的队列中,没有提供显著的复制。通过对前20个相关SNP的血细胞和肺组织中的表达数量性状基因座(eQTL)分析,确定了以下两个SNP:COMMD10影响基因表达。
炎症过程在哮喘和COPD中是不同的,是由NF-κβ介导的,可能是由相同的潜在基因驱动的,COMMD10和DDX1.没有一个SNP达到基因组的重要性。我们的EQTL研究支持两个功能作用COMMD10SNP,因为它们影响血细胞和肺组织中的基因表达。我们的研究结果表明,哮喘和COPD中没有共同的遗传组分,或者,或者,不同的环境因素,如。不同国家和大陆的生活方式和职业,可能会掩盖遗传共同贡献。
摘要
本文提供了暗示的证据,但并非坚定的证据表明哮喘和COPD的遗传学中存在重叠http://ow.ly/we9yE
介绍
哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是两种常见的呼吸系统疾病。它们在不同国家的估计发病率从~ 1%到18%不等[1-3.].这两种疾病可能导致气道阻塞,这在哮喘中可逆但不具有COPD。然而,诊断不能依赖可逆性,因为它可以随着哮喘进展消失,使哮喘和COPD难以区分。两种疾病的免疫机制被认为是非常不同的,但最近疾病实体据报道了炎症过程的相似性[4.].哮喘中的经典炎症是由升高的CD4 +淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的炎症,而在COPD中存在CD8 +淋巴细胞,巨噬细胞和中性粒细胞[5.].然而,严重的哮喘可伴有中性粒细胞增多症[6.]和慢性阻塞性肺病因嗜酸性粒细胞增多而加重[7.].
50多年前,所谓的“荷兰假设”由Orie等等。[8.指出哮喘和慢性阻塞性肺病是一种被称为慢性非特异性肺病(CNSLD)的疾病实体的两个特征。CNSLD的定义是遗传易感性等内源性因素与病毒感染、空气污染、吸烟和过敏原暴露等外源性因素相互作用的结果。这种相互作用的时间将决定一生中会出现哪种临床综合征,IE。哮喘或慢性阻塞性肺病,或哮喘和慢性阻塞性肺病的特征。
到目前为止,这一假设既没有被完全证实,也没有被完全驳斥。9.,但一些常见的环境暴露已被明确确定为哮喘和慢性阻塞性肺病的共同风险因素,如。孕妇在怀孕期间吸烟、空气污染及经常吸烟[10].遗传因素与哮喘或慢性阻塞性肺病有关联[11-15],候选基因[16-19和全基因组关联研究(GWAS) [20那21].这些研究阐明了哮喘或COPD独特的遗传因素,但另外潜在共同的遗传危险因素包括TGFB1那TNFA那GSTP1.那使用IL13[22),SERPINE2[23].ADAM33已与哮喘的存在相关联[24[一般人群和哮喘的COPD和加速肺功能下降[25那26,提示哮喘和慢性阻塞性肺病的发病和病程有共同的潜在遗传因素。到目前为止,没有假设的GWAS研究,旨在识别哮喘和COPD在同一来源人群中的新基因。我们研究的目的是使用无偏性GWAS方法确定哮喘和COPD的共同遗传危险因素。我们首先对哮喘和慢性阻塞性肺病分别进行了GWAS,使用的是荷兰后裔,随后在荟萃分析中合并了这些数据,随后进行了三次重复研究。
方法
研究人群
在识别阶段,受试者从以下哮喘和COPD队列中招募。1)荷兰哮喘GWAS (DAG)研究,一项对基因研究进行筛查的队列研究,其特征是医生诊断为哮喘和支气管高反应性[27].2)荷兰 - 比利时随机肺癌筛查(纳尔逊)试验[28]:肺癌的基于人群的队列筛查,包括至少20包的血液或出吸烟者。为了增加COPD套装的力量,加入了Amsterdam和Utrecht(荷兰)的血库控制,没有临床数据除了年龄(范围为18-65)。
GWA的结果是荟萃分析(Meta-Analysis 1)。元分析是一种组合不同研究结果的方法,目的是估计真正的效果大小,而不是在单一研究中衍生的较低效果大小。该常见效果大小的加权平均值是元分析的输出。加权与个体研究中的样本尺寸有关。
在第一复制阶段(meta分析2),研究了LifeLines队列研究(LifeLines 1)的参与者。在第二个复制阶段(meta分析3-9)中,对LifeLines队列研究(LifeLines 2)、瑞士成人空气污染和肺部疾病队列研究(SAPALDIA)的独立样本参与者评估了p值最小(最显著)的前20个单核苷酸多态性(SNPs)。鹿特丹研究(RS)-I, -II和-III,动脉粥样硬化多种族研究(MESA)和社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)队列(关于这些研究的进一步信息参见在线补充材料)。
使用的任何群组中没有重叠的主题。所有参与者签署了知情同意,并由机构伦理委员会批准了研究。研究人群的详细信息和特征在于在线补充材料(表S1)。
哮喘和COPD表型定义
在所有的队列中,哮喘被定义为曾经被医生诊断为哮喘,或者使用过哮喘药物(β -激动剂、类固醇、抗胆碱能药、色甘酸、孟鲁司特、茶碱),并且曾经有以下两种或两种以上的症状:没有感冒的喘息,休息时呼吸急促,醒来时呼吸急促。对照组被定义为没有哮喘。
在所有队列中,COPD被定义为1秒前支气管扩张剂强迫呼气量(FEV)1)/强迫肺活量(FVC) <0.7(哮喘病例除外),对照组(血库对照组除外)定义为FEV1/ FVC> 0.7和FEV1> 90%pred。
基因分型、质量控制和归化
所有队列均采用不同SNP含量的Illumina序列进行基因分型。基因型被命名并进行标准质量控制(在线补充材料)。
使用在哮喘和COPD数据集之间共享的1 811 026 SNP(Meta-Analysis 1),将结果组合在META分析中。选择P <0.001的2048个SNPS为在Silico.在第二组哮喘和COPD壳体对照组中的复制来自Lifelines Cohort(Lifelines 1)。用Chi方向试验分析这些标志物,然后在第二定向荟萃分析中组合(Meta分析2)。来自Meta分析2的前20个SNPS,在第二次复制阶段中研究了七个荟萃分析的第二复制阶段,Sapaldia,RS-I,RS-II,RS-III,MESA和ARIC组成(用于)COHORT描述见在线补充材料)。
在meta分析中(除了LifeLines 2),使用逻辑回归检验了哮喘和COPD的遗传相关性。模型受控于包年吸烟、研究区域和捕获欧洲间人口结构的主要成分。然后用Fisher方法对结果进行合并。meta分析2中p<0.05的SNPs见表S4。
血液和肺组织表达定量性状位点的定位
血液中表达数量性状位点(eQTL)的定位方法与F埃尔曼等等。[29].简而言之,表达芯片上的每个探针被映射并与250kb附近的SNP相关。在分析之前将主成分分析应用于数据,以确保被检测为EQTLS的信号不是由于批量效应。分析涉及非参数矛盾的秩相关试验。因为使用了两种不同的表达碎片,当探测器都有两者时,最终结果来自Meta分析。应用假发现率以考虑多次测试。
如前所述,在格罗宁根大学(荷兰格罗宁根)、拉瓦尔大学(加拿大魁北克市)和不列颠哥伦比亚省(加拿大温哥华)合作的三个独立数据集中,对肺组织进行了eqtl作图[30].肺标本是从在三个参与部位进行肺切除手术的患者获得的。从这些标本获得全基因组基因表达和基因分型数据。使用GEO平台GPL10379定制阵列(Affymetrix,Santa Clara,CA,USA)测试51 627非Constrol探头集和使用鲁棒多阵列(RMA)进行标准化进行基因表达分析。31].使用Human1M-Duo Beadchip阵列(Illumina,San Diego,Ca,USA)进行基因分型。在标准的微阵列和基因分型质量控制之后,1111名患者可用于EQTL分析。CIS.- 和trans-作用eqtl按以前执行的方法计算[32].
结果
GWAS和Meta-Analyses
对哮喘(921例和3246例对照组)和COPD(1030例和1808例对照组)进行GWAS。哮喘和COPD的基因组膨胀因子(λ)均为1.01,表明没有人群分层(图S1)。采用固定效应模型(荟萃分析1,图1]). 所有2048个带有p≤分别在哮喘(534例和2568例对照组)和COPD(711例和1854例对照组)队列中选择0.001进行第一复制期分析。随后将结果合并到荟萃分析(荟萃分析2,图1).
20个SNPs在p<0.001处复制(表2)在综合荟萃分析1和荟萃分析2中,一个SNP具有全基因组意义。
20个snp中有19个定位于3个基因组位点:2p24.3、5q23.1和13q14.2(表S2)。
染色体2p24.3的位点跨度为380 kb,包含编码功能单位的基因,如加工过的转录本、假基因和RNA基因(图2).最接近的具有已知功能的基因,死盒多肽1(DDX1),距离顶端相关的2p24.3 SNP rs1477253位点约139 kb。5号染色体上的位点约为328kb,包含一个单一基因:包含10个COMM域(COMMD10)(图2).染色体13的基因座Spans〜320 kB〜含有假蛋白:鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)那伽玛5伪烯5(GNG5P5)(图2).SNP rs9534578在GNG5P5达到基因组范围内的意义(P = 9.96×10-9).
前20个单核苷酸多态性的第二复制阶段
在LifeLines队列(LifeLines 2)和SAPALDIA、RS-I、RS-II、RS-III、MESA和ARIC队列的独立样本中进一步评估了联合分析中排名前20的标志物。学科编号的详细资料请参阅表1.没有一个SNP以标称p值<0.05复制。所有队列的元分析都不会导致GWSA(表2和图3).
的单核苷酸多态性DDX1和COMMD10基因座与哮喘和COPD(表S3)相关联。荟萃分析结果GNG5P5基因座由与COPD表型的关联驱动,因为都不是GNG5P5SNP与哮喘表型显着相关。
网络分析
发现发现的基因是由Genemania研究,该基因不支持伪原。因此我们只查询COMMD10和DDX1.这种基因富集方法产生了一组基因,两个基因(RAD50和MRE11A)参与了有丝分裂重组(Bayes因子11,p<0.0001)和端粒维持(Bayes因子6,p<0.0001)的调节,可能表明COPD是一种快速衰老的肺疾病[35].参与Telomere维护的另一个基因(BICD1以前报道了肺气肿[36].
此外,产品的DDX1和COMMD10与核因子(NF)κB2相互作用。Commd10具有直接的交互,而DDX1与Rela和Relb相互作用,已知直接与NF-κB2相互作用并在相同的路径中运行(图5).
讨论
这是利用哮喘的胃肠和COPD在大型群体的群体中的基因组筛选,首先对哮喘和COPD进行共同遗传学的第一次调查。我们在哮喘和COPD之间报告了三个新型基因座,作为潜在共同的遗传因子,无达到发现样品或七个复制队列的基因组意义。前面据报道,这三个基因座中没有一个与哮喘或COPD相关联。然而,DDX1在最近公布的肺功能荟萃分析中报道了基因座[37, p值为9×10-6.rs2544527的t等位基因DDX.与降低的肺功能相关,并在我们的研究中具有哮喘和COPD的风险。
共享5Q23.1风险轨迹包含COMMD10基因。COMMD10是含有COMM结构域的蛋白质的成员[38]有一个很大程度上的功能。已被证明COMMD10与Commd1,这家蛋白质家族的另一个成员形成复合物,该成员调节铜代谢和钠吸收并抑制NF-κB活化[39].铜和钠水平是反向调节的,IE。当铜含量增加时,细胞内的钠输入被抑制反之亦然.离子水平可以通过Commd1调节,通过上皮钠通道(ENAC)介导的钠对照,该钠对肺上皮细胞大量存在[40].钠对于维持肺泡部分的流体层至关重要,ENaCs在这一过程中发挥了关键作用[41].它诱人推测Commd10通过与Commd1的交互或通过显示与CommD1类似的功能而独立地涉及这种维护。此外,其在抑制NF-κB活化的功能可能在调节气道疾病中的炎症过程中起作用。我们的eQTL研究支持的功能作用COMMD10,因为我们在COMMD10区域影响血细胞和肺组织中该基因的表达。
13Q14.2基因座含有鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)(GNG5P5).P.oliseno等等。[42]最近的研究表明,假基因可以通过竞争非编码RNA结合在其假定转录物的调控中发挥显著作用。这需要测试一下GNG5P5可以影响GNG5的水平,但有趣的是,假基因被加工并具有转录本(ENST00000420444)。GNG5水平变化与哮喘和COPD病理相关的生物学后果尚不清楚,但G蛋白在从细胞表面到细胞内部的信号转导中发挥关键作用已被证实。众所周知,g蛋白偶联受体(GPCRs)与哮喘有关,而且更普遍地是目前使用的许多哮喘药物的靶点[43].
在2p24.3上的第三个位点被DDX1基因,编码死盒蛋白1,RNA解旋酶IMYCN而位点本身包含非蛋白质编码基因,包括lincrna、ncrna、假基因、加工过的转录本和一个新发现的蛋白质编码基因。从理论上讲,这些都可能与哮喘和慢性阻塞性肺病有关,阻碍了我们对研究结果的解释。然而,区域关联图(图2)显示信号主要限制在一起AC008278.3和AC008271.1..进一步改进该区域和相关变体的功能评估可以有助于潜在地针对实际因果基因。DDX1是哮喘和COPD的合理候选者,因为它与Rela,NF-κB亚基之一相互作用,其用作NF-κB介导的转录的共激活剂[44].由于这是哮喘和慢性阻塞性肺病气道中存在的主要和共同的炎症途径,这可能意味着两种疾病实体的统一的潜在机制。需要进一步的研究来证实这一假设。
我们研究的优势在于所涉及队列的数据质量、研究的设计以及发现和复制阶段的分析策略。我们的研究也有一些局限性。我们发现八个复制组中有六个没有整体复制。缺乏复制的一个解释可能是复制队列与识别队列相比在哮喘和COPD患者中的差异。例如,生命线2的哮喘患病率略低(7.5%)相对8.5%在生命线1)由于生命线2中受试者的平均年龄增加。这可能反映了队列效应或老年哮喘缓解[45].此外,大多数研究使用了自我报告哮喘诊断的哮喘定义。自我报告的哮喘导致GWAS在GABRIEL研究(一项多学科研究,以确定哮喘的遗传和环境原因,在欧洲共同体)中的明确发现[46].然而,不能排除的是,我们的哮喘组包括部分在儿童时期被诊断为哮喘的个体,他们现在已经完全缓解。GABRIEL队列研究表明,早发哮喘和成人哮喘的遗传背景是不同的。评估COPD是否与儿童期发作的哮喘相比与成人发作的哮喘有更多的遗传背景重叠是很有意义的。我们小组之前的一项研究[47[临时儿童特征的遗传背景下,表明候选基因与较低肺功能之间的候选基因之间的重叠。这清楚地需要进一步研究,因为我们无法在我们的队列中充分分析这种情况,其中儿童哮喘的患病率为我们的识别队列中的82%,验证队列中的41人。类似地,COPD的诊断仅基于肺功能,这可能导致在各种复制队列中包含不同类型的COPD。例如,在皂迪亚的Never-Saplers的患病率为41%,而在鉴定和寿命1和2个队列中,这是0%,而其他队列中的10%至24%。此外,一些群组由年龄增加的受试者组成(如。RS-I和RS-II患者的平均年龄为65岁,这可能导致老年哮喘患者纳入COPD组,因为随着年龄的增加,哮喘患者可能出现显著的持续性气道阻塞[48].这可能反映了大多数GWA的一个重要的限制,IE。在发现和复制样品之间评估的表型的异质性和异质性。表S3显示了每个元分析的异质性,IE。哮喘-慢性阻塞性肺疾病的meta分析。它有很大的不同,由于研究的特殊性,我们不能解释meta分析之间的异质性。我们之前没有发现启动物击中了与哮喘和慢性阻塞性肺病相关的基因。例如ADAM33与哮喘或慢性阻塞性肺病均无显著相关,或存在重叠。这可能是由于GWAS分析中并没有捕获到所有的SNPs,或者ADAM33仅在哮喘患者存在高反应性时,通过位置克隆发现[49]. 后者不是我们对哮喘定义的先决条件,正如其他GWAS研究一样,后者在我们的研究中ADAM33也没有发现与哮喘相关的重要基因。
我们的研究结果是否反驳了荷兰的假设?这一假说指出,遗传和环境因素都有助于表型结果,并且有一个共同的遗传背景。事实上,除了识别队列和生命线1外,目前的研究并未发现哮喘和COPD之间存在显著的遗传相似性。正如荷兰假说所强调的,环境暴露类型和时间序列的重要性都有助于两种表型的发生。这可能会显著影响表型结果,因此,粗略的协变量调整可能是识别哮喘和COPD共同基因决定因素的低估挑战。最后,我们的研究有能力确定流行性很强的SNP,但并非罕见的可能对哮喘和COPD有影响的变异。我们的研究结果要么表明哮喘和COPD没有共同的遗传成分,要么不同国家和大陆的生活方式和职业等不同的环境因素可能掩盖了共同的遗传贡献。
最近对大量同时患有哮喘和慢性阻塞性肺病患者的研究[50]对哮喘和COPD之间的表型重叠表现出越来越高的科学兴趣。这组重叠患者的潜在遗传学的未来研究将是有意义的,特别是将结果与我们的结果进行比较。
总的来说,我们的研究结果可能表明NF-κβ通路(炎症反应中的关键转录因子)在哮喘和COPD中都有作用,这表明荷兰的假说可能有一定的有效性。然而,我们无法在大多数复制队列中复制哮喘和COPD的相关性,因此这可能驳斥了荷兰假说暗示的哮喘和COPD普遍存在的遗传背景。需要进行包括所有队列的终生生活方式因素在内的进一步研究,以评估该方法是否阐明了哮喘和COPD的共同遗传背景。由于这些snp都没有达到全基因组的显著性,因此应该对这些位点进行进一步的研究,以评估它们在哮喘和慢性阻塞性肺病中的作用。尽管哮喘和慢性阻塞性肺病的炎症过程不同,但它们明确是由NF-κβ介导的,正如我们目前的结果所表明的,它们可能是由相同的潜在基因驱动的,COMMD10和DDX1.我们的eQTL研究支持的功能作用COMMD10因此,由于我们建立了两个SNP,因此,自然的下一步是在大型哮喘和COPD患者中对大型群体进行全基因组的认证分析,以揭示SNP和基因座之间的相互作用的复杂性质及其对最终表型的影响。
致谢
作者感谢员工和参与者从以下研究中获得重要贡献:尼尔森,DAG,Lifelines。Sapaldia,鹿特丹学习,梅萨和aric。
纳尔逊:作者感谢H。德科宁,M。乌德克克和W。马里感谢他们在患者和数据收集方面的努力。
DAG:来自格罗宁根的病人参加军团(科学博士Postma和G.H. Koppelman),悉研究(r . Riemersma和t . van der Molen), SGO哮喘(E.F. Knol, c . Bruynzeel-Koomen C.R.格特van Wijk和J.G.R. de Monchy), Prevasc (o . van Schayck)、伦(m . Kerkhof)和van Lookeren队列(j . Vonk)。
Lifelines Cohort学习:扩展横幅或组作者:Behrooz Z. Alizadeh, H. Marike Boezen, Harold Snieder, Ronald P. Stolk(荷兰格罗宁根大学流行病学系),Rudolf A. de Boer, Pim van der Harst(荷兰格罗宁根大学心脏病学系),Hans L. Hillege(克罗宁根大学流行病学和心脏病学系,荷兰克罗宁根大学Marcel Bruinenberg (LifeLines队列研究,格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,荷兰),Lude Franke和Cisca Wijmenga(格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,荷兰)荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学荷兰)Johan Ormel和Judith G.M. Rosmalen(情绪调节精神病理学跨学科中心(ICPE)和精神病学部门,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根大学,荷兰),Dirkje S. Postma(格罗宁根大学医学中心,格罗宁根大学,荷兰)Joris P. sales(格罗宁根大学老年医学中心,格罗宁根大学医学中心,荷兰)。作者还感谢Behrooz Alizadeh、annemiieke Boesjes、Marcel Bruinenberg、Noortje Festen、Pim van der Harst、Ilja Nolte、Lude Franke和Mitra Valimohammadi为建立GWAS数据库提供的帮助。还有Rob Bieringa, Joost Keers, René Oostergo, Rosalie Visser和Judith Vonk,以表彰他们在数据收集和验证方面的工作。作者感谢研究参与者,来自LifeLines队列研究和荷兰北部医学生物库的工作人员,以及参与研究的全科医生和药剂师。
SAPALDIA:如果在研究参与者,技术和行政支持以及当地学习地点的医疗队和实地工人的帮助下,本研究无法完成。本地野外工作者包括以下位置。Aarau:M. Broglie,M.Bünter,D.Gashi;巴塞尔:R. Armbruster,T. Damm,U. Egermann,M.Gut,L.Maier,A.Vögelin,L. Walter;达沃斯:D. Deg,N. Lutz;日内瓦:M. Ares,M. Bennour,B. Galobardes,E. Namer,Lugano:B.Baumberger,S. Boccia Soldati,E.Gehrig-Van Essen,S. Ronchetto;蒙大拿:C. Bonvin,C.Burrus;Payerne:S. Blanc,A.v.Ebinger,M.L.Fragnière,J.Jordan,Wald:R.Gimmi,N.Kourkoulos,U. Schafroth。 The administrative staff: N. Bauer, D. Baehler, C. Gabriel, R. Gutknecht. The SAPALDIA team includes the study directorate T. Rochat, N.M. Probst Hensch, N. Künzli, C. Schindler and J.M. Gaspoz; the scientific team: J.C. Barthélémy, W. Berger, R. Bettschart, A. Bircher, G. Bolognini, O. Brändli, C. Brombach, M. Brutsche, L. Burdet, M. Frey, U. Frey, M.W. Gerbase, D. Gold, E. de Groot, W. Karrer, R. Keller, B. Knöpfli, B. Martin, D. Miedinger, U. Neu, L. Nicod, M. Pons, F. Roche, T. Rothe, E. Russi, P. Schmid-Grendelmeyer, A. Schmidt-Trucksäss, A. Turk, J. Schwartz, D. Stolz, P. Straehl, J.M. Tschopp, A. von Eckardstein and E. Zemp Stutz; and the scientific team at coordinating centres: M. Adam, E. Boes, P.O. Bridevaux, D. Carballo, E. Corradi, I. Curjuric, J. Dratva, A. Di Pasquale, L. Grize, D. Keidel, S. Kriemler, A. Kumar, M. Imboden, N. Maire, A. Mehta, F. Meier, H. Phuleria, E. Schaffner, G.A. Thun, A. Ineichen, M. Ragettli, M. Ritter, T. Schikowski, G. Stern, M. Tarantino, M. Tsai and M. Wanner.
Lung eQTL联盟:来自Laval大学集团的肺标本在Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologiedequébec(IUCPQ)的呼吸健康网络组织银行(Canada)(魁北克,加拿大)(魁北克)(www.tissuebank.ca).T.he authors would like to thank the research staff at the tissue bank for their valuable assistance. Yohan Bossé is a research scholar from the Heart and Stroke Foundation of Canada.
鹿特丹的研究:我们感谢Pascal Arp,Mila Jhamai,Marijn Verkerk,Lizbeth Herrera和Marjolein Peters为创建Gwas数据库,Karol Estrada和Maksim V. Struchalin的帮助,以其支持和分析算资料。作者感谢研究参与者,鹿特丹研究的工作人员和参与的全科医生和药剂师。
台面:作者感谢MESA研究的参与者、协调中心、MESA研究人员和研究人员的宝贵贡献。参与MESA调查人员和机构的完整名单可在以下网站找到http://www.mesa-nhlbi.org..
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com.
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com.
- 已收到2014年1月3日。
- 公认2014年4月14日。
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