短期与传统的糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重:减少随机临床试验

重要性国际准则提倡7 - 14天的全身糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重。然而,最佳剂量和持续时间是未知的。

客观的调查是否短期(5天)患者的全身糖皮质激素治疗COPD恶化是一系列传统(14天)治疗的临床结果和是否降低了类固醇。

设计,设置,和病人减少(减少糖皮质激素的使用加剧了COPD),一项随机、多中心试验5瑞士教学医院非劣性,招收314患者急诊急性慢性阻塞性肺病恶化,过去或现在吸烟者(≥20久)没有哮喘的历史,从2006年3月到2011年2月。

干预措施40毫克的强的松治疗14天每天5或安慰剂对照,双盲时尚。预定义的标准是一个非绝对增加最多15%的急性加重,翻译的关键风险比1.515事件的引用率为50%。

主要结果和测量恶化在180天的时间。

结果314随机患者中,289(92%)的人住院,有311人列入意向处理分析,296年按方案分析。风险比短期和常规治疗组分别为0.95 (90% CI, 0.70 - 1.29;P= .006)非劣性的意向处理分析和0.93(90%可信区间,0.68 - 1.26;P= .005非劣性)按方案分析,满足非标准。短期组56例(35.9%)达到了主要终点;57常规组(36.8%)。估计reexacerbation利率在180天内分别为37.2%(95%可信区间,29.5%到44.9%)在短期内;38.4%(95%可信区间,30.6%到46.3%)在传统的差异−1.2% (95% CI,−12.2%到9.8%)和短期之间的传统。患者reexacerbation,事件的平均时间是43.5天(四分位范围(差),13 - 118)在短期内和29天(IQR, 16至85年)的传统。组没有区别,死亡,恶化的联合终点,死亡,或者两者都和肺功能的恢复。常规组,意味着累积强的松的剂量明显高于(793毫克(95%可信区间,710至876毫克)vs 379毫克(95%可信区间,311至446毫克),P<措施),但治疗引起的不良反应,包括高血糖和高血压,没有发生更频繁。

结论和意义在急诊病人与慢性阻塞性肺病急性加重5天治疗系统性糖皮质激素是一系列关于reexacerbation 14天治疗在6个月的随访,但显著降低糖皮质激素暴露。这些发现支持5天的使用糖皮质激素治疗在慢性阻塞性肺病急性加重。

试验注册isrctn.org标识符:ISRCTN19646069

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重疾病恶化的危险因素,¹和频繁发作患者死亡率增加。²一般practitioner-based瑞士COPD组,大约23%到25%的COPD患者1年内发作需要药物治疗。^3,4国际准则和系统评价提倡全身糖皮质激素治疗在慢性阻塞性肺病急性加重的管理(例如,30 - 40毫克口服强的松10 - 14天)。^{5- - - - - -7}随机临床试验表明,糖皮质激素治疗的临床结果,^{8- - - - - -11}降低了住院时间,^9,10FEV和加速复苏₁(在第一第二用力呼气量)。^{8- - - - - -10}然而,系统性糖皮质激素的最佳剂量和持续时间都不知道。观测数据表明,低剂量的口服疗法并不比大剂量静脉注射治疗与较差的预后相关。¹²最近的科克伦⁶7的研究包括281加剧了慢性阻塞性肺病患者之间的临床结果没有发现显著差异时间短(≤7天)和长期(> 7天)糖皮质激素治疗。

长期使用系统性糖皮质激素是一个独立的危险因素在慢性阻塞性肺病死亡率增加。¹³鉴于糖皮质激素的副作用和潜在的大量的急性加重发生在慢性阻塞性肺病患者,糖皮质激素暴露应该最小化。¹⁰

虽然它已经成为很常见的临床实践管理在慢性阻塞性肺病急性加重糖皮质激素短期,一个充分的随机临床试验比较减少和推荐治疗持续时间尚未公布。减少试验测试的假设在急诊病人与慢性阻塞性肺病急性加重,5天课程的系统性糖皮质激素治疗不会导致劣质临床结果与常规治疗14天,但会显著减少糖皮质激素暴露和减少意料之外的效果。

这次审判是参与医院的机构审查委员会批准。所有的病人提供书面知情同意。本研究报告合并报告标准的坚持非试验。¹⁷研究者发起的非劣性的设计试验已经发表在细节。¹⁴从2006年3月到2011年2月,连续加剧了慢性阻塞性肺病患者筛查合格5瑞士教学医院的急诊。入选标准是慢性阻塞性肺病的恶化所定义的存在至少2以下:改变基线呼吸困难,咳嗽,痰量或脓,^15,16年龄超过40岁,20包年吸烟史的人或更多。排除标准是一个历史的哮喘,FEV的比例₁用力肺活量(FVC)大于70%,评价床边postbronchodilator肺量测定法随机化之前,放射性肺炎的诊断,估计不到6个月的生存由于严重的合并症,怀孕或哺乳期,无法给书面知情同意。

符合条件的患者被随机分配5或14天的系统性糖皮质激素使用一个集中的,获得研究的网站,以确保分配隐藏(图1)。根据计算机生成的随机化分配列表(nQuery顾问,6.0版本;统计解决方案有限公司)是基于age-stratified 6块,是否存在系统性糖皮质激素治疗之前研究的条目(定义为每日疗法/ 2天或更直接包含的日子之前),严重的慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)分类,¹⁸和审判地点。所有患者接受40毫克的静脉注射甲基强的松龙1天,紧随其后的是40毫克口服强的松每日从2到5天。患者接受可能的预处理研究糖皮质激素剂量无关。第一剂量静脉注射促进政府病人痛苦。从6到14天,患者接受40毫克口服强的松或匹配的安慰剂每天一次。患者、护理人员、结果评估、数据收集器,生物,和所有其他调查人员仍然蒙蔽组分配到主分析完成。

除了研究药物治疗,所有患者接受7天,吸入的广谱抗生素,喷雾,短效支气管扩张剂每天4到6次根据需要而住院。每天两次吸入糖皮质激素与吸入β相结合₂受体激动剂每天两次加tiotropium 18μg每天一次给出了整个研究。物理疗法,补充氧气,通气支持管理根据美国胸科学会/欧洲呼吸协会的指导方针。188bet官网地址¹⁶额外的糖皮质激素可以管理自由裁量权的治疗医生。终点评估每日住院期间,以及天6,15日,30日,90年和180年。天15和90年评估只是通过电话面试。

这个试验的主要终点是时候下COPD恶化在6个月的随访中,定义为急性临床恶化超出平时日常变化,与临床医生需要交互。¹⁹这可能发生在该指数恶化(即要求开放系统糖皮质激素或其他强化治疗,患者仍然住院),或在随访中。

次要终点是全因死亡率,FEV的变化₁累积剂量糖皮质激素,与临床表现(评估使用医学研究理事会呼吸困难量表问卷,^20.一个bronchitis-associated生活质量得分,²¹和patient-reported总体性能使用视觉模拟量表),所有评估指数恶化,在6个月的随访。我们评估了住院时间,时间开放的糖皮质激素治疗,需要机械通气(插管或无创通气)在指数恶化。我们也评估glucocorticoid-associated副作用(包括新的或恶化高血糖),定义为100 mg / dL的空腹血浆葡萄糖(改毫摩尔每升,乘以0.0555)或更高版本,随机血糖140 mg / dL或更高版本,增加了20%或更多在日常剂量的胰岛素,增加口服抗糖尿病的药物的情况下,启动1或更多的抗糖尿病的治疗原则,新的或恶化高血压(定义为血压≥140毫米汞柱的收缩压,≥90毫米汞柱舒张压,或者两者兼而有之)或添加1或更多以前抗高血压药物治疗方案(所有评估指数恶化)期间,新诊断的感染,和其他潜在glucocorticoid-related不良事件(评估指数恶化和6个月的随访中)。

我们用改进的德尔菲法定义非主要终点。基于11具备医师资格认证专家的判断,我们定义了一个15%的绝对差别比例的患者6个月的随访期间reexacerbation作为临床上可容忍的上限。基于先前公布的数据,^10,22我们假设大约50%的患者将经历一个随访期间恶化。因此,根据我们的定义,非真实的比例在实验(5天)治疗的患者出现慢性阻塞性肺病恶化不得超过65%,这相当于一个关键风险比(人力资源)的1.515基于生存指数比例风险模型。¹⁴

在研究过程中,观察到的追踪损失比预期更低(< 4%)(20%)。假设5%的追踪损失,α误差为5%,和85%的力量,我们需要在每个研究小组招募了150名病人。

统计分析是用SAS (SAS研究所(版本9.3),占据(StataCorp,版本12)。分类变量是总结绝对数量和总额的百分比。不同时间下恶化或死亡评估使用kaplan meier方法结合生存率较和Cox比例风险模型。比例风险假设是使用Schoenfeld残差进行了测试。认为如果是双向的非劣性,90%置信区间之间的人力资源短期和常规治疗组在意向性治疗和按方案分析低于1.515,这对应于一个α水平的5%。因为差异2生存曲线可能出现主要是在后续的开始(这将是矛盾的比例风险假设),我们也估计的差异之间的平均风平浪静的生存时间超过180天的短期和传统疗法首先确定每个2生存曲线下的面积多达180天,然后把他们的区别。患者失访被审查的时候最后一次接触。用χ分类变量的差异进行评估²测试或Fisher精确检验。分析了不同累积剂量的类固醇Mann-WhitneyU测试和引导t测试。比较住院时间,我们使用了生存率较,扣除从急诊室人出院,住院期间死亡,或撤销了同意。临床参数(FEV的时间进程₁、呼吸困难量表、生活质量得分,自我评价性能)使用混合线性模型进行了分析。时间andgroup被视为分类变量。他们的交互模型中还包括,测试并行时间进程的零假设模式。非结构化残差的协方差矩阵被用来模型相关性在参与者。传统的零假设单一参数进行了测试使用2-tailed测试。主要结果,此外评估了非1-tailed瓦尔德测试观察到的人力资源和1.515的区别。潜在的治疗和其他因素之间的相互作用,也用于评估异质性在子组的结果,测试用似然比检测和比较结果F定量的测试结果。统计学意义被定义在5%的水平。后大约一半患者完成了预定数量的研究中,一个独立的数据和安全监测委员会执行一个预先计划的临时安全分析。根据他们的发现,他们主张完成这项研究没有安全隐患。

基线特征的参与者进行了总结表1,主要和次要终点的结果表2和表3。eTable 1显示估计的风险reexacerbation、死亡和联合终点reexacerbation或死亡。eTable 2和eTable 2 b显示敏感性分析的结果为主要终点调整基线变量。

717名患者评估资格,314年进行了随机化(图1)。三个病人失明的方式随机化后被排除在外,因为错误的初始慢性阻塞性肺病的诊断。剩余的311名患者的数据用于所有意向处理分析。共有296名患者完成了14天治疗期根据研究方案,并按方案中分析。短期组12例(7.7%)和13例常规治疗组(8.4%)排放直接从急诊和住院治疗(P=点)。

2治疗组平衡的时代,气道阻塞的严重程度和预处理与糖皮质激素(表1)。有更多的女性在传统组比短期治疗组(46.5% vs 32.7%;P= .02点);其他基线变量组之间没有显著差异。

后续的平均天数在常规组180(第十百分位,179;90,181天)在短期内和180组(第十百分位,178;90,181天)。共有56位患者(35.9%)达到COPD恶化的主要终点在短期治疗组与常规治疗组57例(36.8%)。时间reexacerbation组没有差异作为kaplan meier情节演示(图2)。Cox回归分析,人力资源之间的reexacerbation短期和常规治疗组为0.95 (90% CI, 0.70 - 1.29;P意向处理= .006),0.93(90%可信区间,0.68 - 1.26;P= .005)按方案分析,满足我们的非标准(表2)。在随访期间患者经历了reexacerbation,事件的平均时间是43.5天(四分位范围(差),13 - 118)在短期内和29天(IQR, 16 - 85)在常规治疗组。估计reexacerbation率分别为37.2%(95%可信区间,29.5%到44.9%)在短期内和38.4%(95%可信区间,30.6%到46.3%)在常规治疗组,差异的−1.2% (95% CI,−12.2%到9.8%)(eTable 1)。敏感性分析调整基线变量,包括性,提供了类似的结果(eTable 2)。

在一个预定的亚组分析,我们也调查了主要结果之间的差异,没有以前的系统性糖皮质激素患者使用和根据黄金级不同严重程度的慢性阻塞性肺病。所有子群小时也小于1 (表2),我们发现没有证据表明跨子组异质性(黄金品位,P= .82;对糖皮质激素预处理状态,P= iseq指数)。

我们计算生存曲线下的面积(AUC)量化的差异平均风平浪静的生存。在意向处理分析,估计AUC是135.5天(95% CI, 125.2 - -145.8)在短期内组和130.7天(95% CI, 119.2 - -141.7)的常规治疗组。如果分析/协议,auc是135.8天(95% CI, 125.3 - -146.3)短期组和129.7天(95% CI, 118.5 - -140.9)常规组。

总体生存治疗组之间没有差别,就是明证kaplan meier情节(图3)。死亡的小时短期与标准治疗相比0.93 (95% CI, 0.40 - -2.20,P意向处理= .87点)和0.95 (95% CI, 0.40 - -2.25,P=点)按方案分析(表3,eTable 1)。

在住院期间,没有要求增加机械通风与短期的治疗方案。在短期治疗的患者有更短的住院时间平均8天(第5 - 11位差,;95%可信区间,7 - 9),相比之下,9天(差,6日至14日;95% ci, 8 - 10)在常规治疗组(P= .04点)。FEV₁明显改善,两组间基线和天6 (P<措施差异),此后保持稳定(图4)。在纵向分析,有组织几乎没有区别。同样,显著改善呼吸困难(eFigure 1),bronchitis-associated生活质量(eFigure 1 b),患者总体性能(eFigure 1 c研究)发生在第一个5天;各自的得分没有显著变化。

期间接受开放的糖皮质激素治疗的患者数量指数恶化在后续治疗组没有差异,也没有时间开放在指数恶化和额外的类固醇剂量糖皮质激素治疗完成后的研究药物(表3)。患者完成后续的分析数据,200毫克的短期组中位数(位差,200 - 310)和379毫克的平均累积剂量强的松(95%可信区间,311 - 446毫克);常规治疗组的平均560毫克(IQR, 560 - 773)和793毫克的平均累积剂量强的松(95%可信区间,710 - 876毫克),P<措施。

血糖浓度和血压评估期间每日住院。高血压发展或恶化15例(11.6%)在短期内组和常规治疗组23例(17.8%)(P= 22)。新的或恶化高血糖在短期组74例(56.9%)和74年(57.4%),常规组,(P> 0;表3)。我们没有观察到感染率的差异和其他潜在glucocorticoid-associated副作用如消化道出血、失眠、骨折、精神症状,或心力衰竭。

到目前为止,数据证明临床短期的非糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺病急性加重的不足。^6,23

我们的结果表明,急性加重患者需要住院治疗5天每天40毫克的强的松是一系列关于reexacerbation 14天疗程。我们选择时间下恶化具有临床意义的主要终点,因为就是明证系统性皮质类固醇在慢性阻塞性肺疾病急性加重(SCCOPE)试验,糖皮质激素治疗的好处在后续治疗失败率降低,不再是不同于安慰剂后180天。¹⁰因此,我们将观察组之间的差异在前几周的随访中,。在早期的试验,^9,10我们观察到FEV的快速进步₁通过5天的治疗后约三分之一。没有检测到呼气卷组之间的差异。同样,呼吸困难、生活质量和自我评价整体性能显著改善在第一次研究的5天,随时与分治疗组之间的差异。值得注意的是,住院时间明显缩短5天治疗组。因为我们没有观察到显著差异在glucocorticoid-related,短期的负面影响,我们不能很容易地解释这个观察,这可能是一个机会发现。

我们的研究也有一些局限性。当我们设计了这个非审判,没有标准的糖皮质激素疗法治疗慢性阻塞性肺病加重。在SCCOPE试验中,¹⁰患者接受的近似累积剂量的强的松相当于2.6 g 8周干预组或2 g的prednisone-equivalent干预组2周。由于糖皮质激素的副作用与累积剂量,我们选择了传统的低剂量治疗组。另一个随机临床试验与安慰剂相比40毫克的强的松了10天在急诊患者承认,在门诊接受治疗。¹¹活动组的复发率为27%,对照组为43%。在我们的研究中,两组的reexacerbation率约为三分之一,表明足够的糖皮质激素剂量。

病人在我们的试验与吸入治疗,长效β-agonists,糖皮质激素,tiotropium整个研究期间。因此,他们中的一些人可能是overtreated基于当前的指导方针,这或许可以解释reexacerbation利率低于预期,这意味着我们的力量估计可能是太高了。然而,我们的研究结果强烈支持非劣性的假说。

虽然我们在短期内观察到更少的高血压患者治疗组,组间差异不显著。对于高血糖和高血压的检测,我们专注于住院期间,每天这些参数进行评估,包括报告的偏见。我们推测,住院时间是不足以检测血压和血糖水平显著差异群体之间,因为这些糖皮质激素副作用不开发后立即开始治疗。

所有的病人在我们的研究中接受了抗生素治疗不管痰脓或原降钙素水平,²⁴这可能并不总是符合当前的指导方针。通过标准化在急性疾病管理和后续阶段,我们旨在消除所有可能的混杂因素,任何潜在的结果的差异可以归因于不同的糖皮质激素的治疗方法。

我们的大多数病人有严重的或非常严重的慢性阻塞性肺病;因此,我们的结果不一定适用于不太严重的疾病的成绩。然而,似乎不太可能,黄金等级1和2的患者将受益于糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺病急性加重。最后,我们所有的患者现在或过去的吸烟者。虽然我们认为,我们的研究结果同样适用于从来没有吸烟与慢性阻塞性肺病(瑞士COPD人口的大约30%),²⁵我们不能正式证明这个假设。

总之,在我们的研究中发布了一个为期五天的糖皮质激素疗程14天的课程是一系列关于reexacerbation在6个月的随访。没有显著差异在恢复肺功能和疾病相关的症状,但较短的课程导致显著减少糖皮质激素暴露。

通讯作者:乔纳斯Rutishauser医学博士,医学,内科医学诊所,医院中心Vogelsang 84 ch - 2501 Biel-Bienne、瑞士(j.rutishauser@unibas.ch)。

网上发表:2013年5月21日。doi: 10.1001 / jama.2013.5023

作者的贡献:Drs Rutishauser和辛德勒完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。Drs Leuppi和Schuetz同样起到了推波助澜的作用。

研究概念和设计:Schuetz Leuppi Bingisser Briel,穆勒,辛德勒,塔姆,Rutishauser。

采集的数据:Schuetz Leuppi Bingisser,时任Briel, Drescher, duer, Henzen, Leibbrandt,麦尔,Miedinger,谢尔,Stoeckli, Viatte,冯·加尼叶塔姆,Rutishauser。

数据的分析和解释:Schuetz Leuppi Bingisser、Briel Leibbrandt,辛德勒,Viatte,塔姆,Rutishauser。

起草的手稿:Schuetz Leuppi时任穆勒,辛德勒,Rutishauser。

关键的修订手稿的重要知识内容:Bingisser Schuetz时任Briel, Drescher, duer, Henzen, Leibbrandt,麦尔,Miedinger,穆勒,谢尔,辛德勒,Stoeckli, Viatte,冯·加尼叶塔姆,Rutishauser。

统计分析:Briel Schuetz辛德勒。

获得资金:Schuetz Leuppi Bingisser、Henzen Rutishauser。

行政、技术或材料的支持:Bingisser Leuppi Drescher、duer Leibbrandt,麦尔,谢尔,Stoeckli,塔姆,Rutishauser。

研究监督:Bingisser Leuppi Briel、Henzen Leibbrandt,穆勒,塔姆,Rutishauser。

资金/支持:减少试验是一个研究者发起的研究支持的医学系的巴塞尔大学医院;内科医学诊所、医院Biel-Bienne中心;柏林Akademische法理社会;溺爱毛皮学说和大幅减退;阿斯利康;Viollier实验室;戈特弗里德和茱莉亚Bangerter-Rhyner-Stiftung毛皮Medizinische大幅减退。

赞助商的角色:没有赞助商有任何作用在研究的设计和实施;数据的收集、管理、分析和解释;和准备,审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

减少学习小组的同事:Sandrina Bervini医学博士,康斯坦丁·博格曼博士灵见鬼,医学博士,西尔维亚恩斯特,医学博士,桑德拉Fatio,医学博士,医学博士Michael Grob哈罗德·Kondgen医学博士Anne-Chantal兰伯特,医学博士,Susanne Nuesch,医学博士,菲利普·奥斯瓦尔德,医学博士,玛德琳Rothen,医学博士,Jorg所罗门,医学博士,朱利安专家,医学博士,医学博士Michael Scharer吕西安Weiss博士(医学、内科医学诊所、医院中心Biel-Bienne)。

在线材料:作者音频采访是可用的在这里。

额外的贡献:我们感谢Jurgen Drewe, MD,西蒙•Spitzmuller MD(巴塞尔大学医院),编程和测试随机化代码。我们感激席尔德乌苏拉,RN,凯瑟琳Regez, RN, Vreni Wyss, RN,(巴塞尔大学医院),莫妮卡伍斯里奇,RN(伯尔尼大学医院),戈比Fahrni, RN (Kantonsspital卢塞恩),为护理专家的支持。承认所有人收到补偿范围内的常规就业作为研究医生或护士。