文摘
本研究的目的是调查的风险增加的假设胸膜间皮瘤由于一氧化碳暴露于石棉和耐火陶瓷纤维(RCF)而单独接触石棉。
从法国男性选择病例对照研究1987 - 1993年和1998年从法国国家间皮瘤监测项目- 2006。两个人口控制频率匹配情况下的出生年份。收集完整的工作历史和职业石棉和RCF敞口风险矩阵评估使用工作。石棉暴露的剂量-反应关系从一个无条件的逻辑回归模型估计在受试者暴露于石棉(组1),受试者暴露于石棉和RCF(组2)。
总共有988例病例和1125例对照过石棉被包括在内。剂量反应关系观察两组,但在组2强。相比,受试者暴露在暴露的累积索引的最小值,优势比为2.6 (95% CI 1.9 - -3.4)受试者暴露于纤维·75毫升−1·年−1在组1增加到12.4 (95% CI 4.6 - -33.7)在2组。
我们的研究结果表明,职业接触石棉的胸膜致癌效应可能被修改的额外接触RCF。
文摘
胸膜间皮瘤的增加风险由于石棉和耐火陶瓷纤维比石棉一氧化碳暴露http://ow.ly/yAx2D
介绍
耐火陶瓷纤维(RCF)制造无机纤维,属于群人造玻璃纤维。2002年,国际癌症研究机构得出结论,从流行病学研究有限的可用数据不允许足够的评估癌症风险与RCF曝光,因此,RCF分为2 b组:“可能致癌”[1]。
从动物研究,它已经表明,吸入RCF产生纤维化和胸膜肿瘤(2]。然而,实验协议被批评,有人提出肺过载效应发生在这些研究[3]。
从流行病学研究,美国队列研究的工人暴露于RCF没有报告任何超额死亡率与死亡有关,所有癌症,或呼吸道疾病包括间皮瘤(4]。然而,这个群体的平均潜伏期只有21年,只有942名受试者被用于分析。2012年,W“et al。(5)使用这个队列的数据更新比较观察间皮瘤利率预期如果RCF一样有致癌的潜在不同品种的石棉。作者拒绝了假设RCF青石棉一样的胸膜间皮瘤效力,但是他们无法拒绝的假设铁石棉或温石棉(5]、[6]。
除了癌症,欧洲和美国的队列研究的工人暴露于RCF透露,胸膜异常的患病率增加具有RCF曝光和没有石棉接触(7]- [10]。最近,累积接触之间的剂量-反应模式观察RCF和影像学胸膜改变在不暴露于石棉的工人11]。
动物模型表明,炎症和纤维化可能发展的初步步骤胸膜间皮瘤(12]。此外,虽然有争议(13),有证据表明从流行病学研究的风险增加胸膜间皮瘤的胸膜斑(14]。自RCF似乎引起胸膜斑在人类的能力,我们可以假设RCF也有可能引起胸膜的致癌效应。
对于RCF,暴露工人的数量非常小。因此,它是不可能执行队列研究足以观察胸膜间皮瘤的风险增加,由于这种接触。然而,到目前为止,没有病例对照研究调查职业RCF暴露与胸膜间皮瘤的关系。在法国,最近的一项研究调查了胸膜间皮瘤和职业关系一氧化碳暴露石棉矿棉。时几乎不可能达成一个结论的协会职业接触矿棉和胸膜间皮瘤由于低流行率仅暴露在矿棉,没有任何职业接触石棉,本研究的结果支持风险增加的胸膜间皮瘤受试者暴露于石棉和矿棉相比,受试者只暴露于石棉(15]。
使用法国汇集病例对照数据集,本研究的目的是探讨胸膜间皮瘤的风险增加的假设由于石棉和RCF一氧化碳暴露与石棉接触。
方法
研究设计
本研究中使用的病例对照数据集被前面描述的(15]、[16]。例新诊断对象包含在一个以前的病例对照研究1987 - 199317组织学证实),或全部事件例胸膜间皮瘤确认通过法国国家间皮瘤监测项目(项目国家de监测du间皮瘤;PNSM)从1998年到2006年18]。两个控制频率匹配情况下根据性别和出生年份组5年内从两个法国公共卫生监测研究所基于人群的样本,记录完成工作记录(19]。最后,目前的病例对照数据集包含1199例男性和2379名男性控制。
数据收集
不同,但标准化问卷管理这两种情况下,控制由训练有素的面试官。对于每一个主题,年龄在诊断/采访中,出生年份和完整的工作历史记录。工作被定义为一个占领一个行业内举行。职业和行业都是根据国际标准职业分类编码(20.),国际标准产业分类21]。
职业暴露评估
职业石棉RCF由两个工作暴露风险评估矩阵(jem)法国公共卫生监测[研究所提供的16]、[22]。为每个任务分类在国际分类不同时期,杰姆提供三个风险指标:1)概率,2)频率,3)曝光强度(表1)。为了更具体的,我们定义了一个工作接触石棉的工作接触> 5%的概率和工作接触RCF的工作接触概率的> 1%。
接下来,受试者暴露于石棉和RCF被定义为主题和至少一个接触的工作(如前面定义)。对于每个纤维类型,三个暴露指标定义:1)接触的概率最高,2)在年总曝光时间,3)中表达的累积暴露指数纤维·毫升−1·年−1。计算累积索引的接触石棉和RCF,我们认为每个类的每个半定量参数值包括在两个矩阵。这些值是任意定义的类的中心。
统计分析
因为我们的目的是研究石棉暴露的量化效应的存在与否RCF一氧化碳暴露在胸膜间皮瘤的风险,我们所有的分析局限于职业暴露于石棉科目还要(988例男性和1125名男性控制)。
所有分析都使用无条件的执行逻辑回归诊断病例的年龄以及调整的控制(年)和出生年采访。感兴趣的职业暴露变量的累积索引接触石棉。为了避免强加任何函数形式的累积暴露于石棉指数剂量反应关系,年龄和出生年变量和胸膜间皮瘤的分对数,我们使用限制三次样条函数(23]。对于每一个调节变量(年龄和出生年),我们定义先天的三个内部结位于第五,50和95百分位数,以确保足够的灵活性可能没有生产过拟合(23]。累积索引的暴露于石棉、节定义的数量最小化Akaike的信息标准从模型包括所有科目职业性暴露于石棉。模型,包括four-knot限制三次样条位于25日,50,第75和第95百分位数保留。
研究石棉暴露的定量影响的RCF一氧化碳暴露在胸膜间皮瘤的风险,我们不包括石棉暴露和RCF暴露之间的交互项没有病例暴露RCF没有暴露于石棉。相反,我们定义两组主题:1)接触石棉,和2)那些暴露于石棉和RCF。然后,我们估计和职业石棉暴露剂量反应关系相比,这两个组织和胸膜间皮瘤的几率比和形式的剂量反应关系。
当我们使用概率的截止接触石棉和RCF定义一个暴露的工作,我们进行一些敏感性分析来评估这个选择在我们的主要结果的影响。三个额外的场景被用来定义一个工作暴露于石棉或RCF: 1)任何工作接触概率的石棉和RCF > 0%;2)任何工作的概率相对离心力接触石棉> 30%和> 1%;和3)任何工作接触石棉> 70%和> 1%的概率相对离心力。所有分析使用SAS 9.3版本(SAS研究所Inc .卡里,数控,美国)。
结果
研究样本包括988名男性病例和1125名男性控制职业暴露于石棉。正如预期的那样,大多数情况下和控制是蓝领工人(69.9%的病例和65.2%的控制)(表2)。
表3报告职业石棉暴露参数根据职业接触RCF(组1不暴露与组2暴露)。职业性暴露于石棉、病例127例(12.8%)也暴露于RCF而92(8.2%)职业暴露于石棉和控制还要RCF。在组2,54.3%的病例有明确的职业接触石棉与37.4%的病例组1。情况下暴露于石棉和RCF也有一个更大的累积暴露指数和较长的曝光时间相比,情况不是RCF暴露。
受试者暴露于石棉和RCF的风险明显高于胸膜间皮瘤相比,受试者只暴露于石棉(或1.6,95%可信区间1.2 - -2.2)。然而,尽管增高无统计学意义,意味着±sd平均累积石棉暴露指数是高组2(23.9±39.6纤维·毫升−1·年−1)相比,组1(19.5±33.1纤维·毫升−1·年−1)。
图1代表累积暴露于石棉指数的非线性效应的分对数胸膜间皮瘤在受试者暴露于石棉(图1一个),在受试者暴露于石棉和RCF (图1 b)。关系的曲线是不同的,就像的大小的影响。在组1,胸膜间皮瘤的风险大幅增加到16∼纤维·毫升−1·年−1然后增加一个较弱的斜率。在组2,胸膜间皮瘤的风险大幅增加∼22纤维·毫升−1·年−1和稳定之后。
表4报道一些特定的优势比为胸膜间皮瘤和石棉累积之间的关系指数在1组和2组的接触来自相同的模型图1。剂量反应关系观察两组但它似乎更强在第二组受试者暴露于石棉和相对离心力。事实上,在组1,或为1.1 (95% CI 1.0 - -1.1)受试者暴露于1纤维·毫升−1·年−1相比暴露在最小累积曝光指数,并增加到2.6 (95% CI 1.9 - -3.4)受试者暴露于纤维·75毫升−1·年−1。2组,或为1.2 (95% CI 1.1 - -1.4)受试者暴露于1纤维·毫升−1·年−1相比暴露在最小累积曝光指数,并增加到12.4 (95% CI 4.6 - -33.7)对于那些暴露于纤维·75毫升−1·年−1。
敏感性分析提出了类似的结果。认为无论场景,剂量反应关系的曲线组1和2都提出了类似图1。只影响的大小往往是低的暴露评估往往是更具体的,但相同的两组之间的区别(数据没有显示)。
讨论
我们的研究结果表明,同样的累积暴露于石棉指数,受试者暴露于石棉和RCF胸膜间皮瘤的风险更大相比,受试者只暴露于石棉。事实上,在受试者只暴露于石棉(组1),胸膜间皮瘤的风险大幅增加16纤维·毫升−1·年−1和影响的大小相当于一个暴露∼4纤维·毫升−1·年−1组的受试者暴露于石棉和RCF(组2)。在组1,石棉暴露的估计效果增加一个较弱的斜率。的大小影响受试者暴露于100纤维·毫升−1·年−1在组1与的大小影响受试者暴露于7纤维·毫升−1·年−1组2。然而,第四个结后斜率(对应106.2纤维·毫升−1·年−1)是很难解释的限制三次样条函数对两个约束条件的线性以前第一个结后,最后一个结24]。因此,增加的效果观察之后第四节应该仔细解释。组的受试者暴露于石棉和RCF(组2),石棉暴露的估计效果急剧上升到∼22纤维·毫升−1·年−1和稳定之后。然而,置信区间大,估计是基于一些科目。因此,组2中曲线的最后部分还应该仔细解释。
只有两种情况下,三个控制没有暴露于石棉和RCF同时,我们无法评估暴露于石棉的顺序的影响和RCF组2。
有两个主要假说来解释石棉暴露的更大的影响在受试者co-exposed RCF: 1)额外接触RCF可能修改的致癌反应石棉石棉纤维的胸膜腔内保留修改(25];或2)职业暴露的影响RCF可能被添加到职业石棉暴露的影响,这意味着职业RCF暴露对胸膜间皮瘤有自己的影响的风险。考虑到第一个假设,最近,一个类似的分析上执行相同的人口研究得出结论,一氧化碳暴露矿棉和石棉或一氧化碳暴露石英和石棉似乎增加胸膜间皮瘤的风险(15]。到目前为止,无论是矿棉还是石英与胸膜间皮瘤的病因学,加强额外的假设接触粉尘(纤维)可能与石棉和修改胸膜致癌反应。考虑第二个假说,而动物致癌效应的研究有利于RCF (2),没有流行病学数据目前可用的致癌能力RCF (4]- [6]、[26]。然而,RCF认可引起胸膜斑(7]- [9]、[11),这被认为是石棉暴露的标志(27]。此外,虽然有争议(2),有证据表明,胸膜斑可能涉及胸膜间皮瘤的发展。最近,法国队列研究的结果退休或失业工人职业暴露于石棉之前还要显示统计学意义之间的联系胸膜间皮瘤和胸膜斑而考虑石棉暴露(HR 6.8, 95% CI 2.2 - -21.4)14]。最后,最近的动物研究提出假设积累的石棉纤维或碳纳米管在胸膜空间可能导致胸膜纤维化然后间皮瘤(12]。因此,RCF暴露的影响在生物胸膜间皮瘤的风险似乎是合理的,应该进一步研究人类。
应该承认,我们没有任何信息关于RCF使用的类型。自项RCF包含不同类型的分子,我们可以假设一些RCF子组可能会有不同的致癌潜力。因此,RCF类型的混合可能减毒剂量反应关系估计在2组。但是,我们不相信这种混合物已经改变了我们的一般结论。
本研究的主要优势是样本量,使我们达到一个令人满意的统计假设检验。然而,在任何情况下,这样本容量允许我们减少石棉暴露估计的不确定性。因为这两种情况下和控制来自不同来源(1987 - 1993年以前的病例对照研究(17)和1998 - 2006年PNSM (18为例),两个样品记录完整的工作记录控制)一些潜在的偏见可能是诱导。然而,以往的经验显示,在前面的病例对照研究病例选择代表的法国例(17],案件记录在PNSM都情况下确定在某些特定的事件,但代表法国区(18]。因此,我们相信,我们的情况下应该代表所有法国例胸膜间皮瘤在这两个时间段。识别任何差异情况下包括从1987 - 1993年以前的病例对照研究(案例1)和1998 - 2006年的情况下从PNSM(例2),我们重新分析数据集分割两种情况。组1(科目只暴露于石棉),例1和2之间的结果是相似的,而有细微差别,组2。不管的情况下,我们还观察到的风险增加胸膜间皮瘤在受试者暴露于石棉和RCF(组2)相比,受试者只暴露于石棉(组1)和剂量反应关系是类似的形式。然而,效果更高的大小在分析数据与例2相比,例1。事实上,在组2,病例2似乎暴露于石棉在更高的级别上比情况下1。然而,由于小数量的情况下1组2 (n = 36),和95%置信区间大,数值的差别是很难解释的,我们应该只保留,不管的情况下,1组和2组之间的差别仍然存在(数据没有显示)。
控制随机选择的样本,包括完整的工作经历10 010例的代表法国25 - 74岁的人口在2007年从第二个样本由8344控制15以人群为基础的病例对照研究。第一个样本的代表性先前已经调查过,它已经表明,石棉接触相似的对象从这个示例相比一般的法国人口15]。第二个样本的代表性发表之前并没有发生重大失真对整个法国男性人口的职业石棉接触各种时间段(19]。总而言之,我们相信我们的主题选择不能产生重大偏差的估计的影响职业接触石棉的职业RCF暴露(28]。
职业石棉和杰姆RCF暴露估计,被承认是一个好的选择回顾暴露评估由专家(29日]。事实上,杰姆被建造的工业卫生,他们的评估是基于可用测量职业和职位描述流行病学研究表现在法国,以及经济和统计数据。对于一个给定的齐次职业集团工作的细胞接触概率的矩阵进行估计,接触的频率和强度。然而,杰姆已知产生误分类,可能是non-differential的病例对照研究。事实上,杰姆生产标准化职业暴露评估对于一个给定的工作而不考虑任何intravariability或主题特点。因此,一些优势比可能被低估了29日]、[30.]。此外,职业暴露评估由杰姆依赖历史获得面试和工作的可靠性编码的质量。在我们所有的数据源,训练有素的面试官获得了受试者的工作经历,和先前的研究找到了好工作的有效性和可靠性历史获得面试(31日]- [36]。此外,没有证据表明召回职业是影响疾病状态(31日]、[32]。法国一项研究评估收集的工作集的编码质量self-questionnaires在法国退休男性和发现,编码是令人满意的37]。最后,因为敏感性分析的结果是类似的任何“曝光”的定义,我们有信心在我们的结果和任何重大信息偏差应该发生在这些分析。
自从杰姆石棉暴露评估,我们没有任何信息的类型使用石棉。然而,在法国,几乎所有使用的石棉是进口,温石棉使用似乎是最常见的类型。石棉暴露来源主要来自建筑行业、造船和修理行业,生产石棉水泥制品、金属加工、汽车制造或修复(17]。因此,我们不希望科目在1组接触不同类型的石棉的受试者相比,组2。
众所周知,任意分类的定量变量,这样接触石棉累积索引,避免强加任何具体的函数形式covariate-outcome关系还诱导信息的损失和减少功率(38]、[39]。更重要的是,实施任意类别不得帮助识别真正的剂量反应关系或者区别两个剂量反应关系。然而,这不是更好的引入连续变量回归模型,假设一个特定的数学暴露与疾病之间的一种关系,这种假设是违反了。在逻辑回归的情况下,连续变量之间的关系和疾病的日志赔率是线性不准确的职业石棉暴露和胸膜间皮瘤(40]。一种替代方法是使用限制三次样条函数,允许光滑的和合理的剂量反应曲线的估计23]、[38]。限制三次样条函数的一个缺点是,剂量反应关系的形式可能取决于位置和数量的节。因此,我们使用的建议esquilbet和Mariotti(23)为调整变量和变量为了获得一个更精确的剂量反应曲线。
总之,根据我们的研究结果在这个大的病例对照研究,职业之间的剂量-反应关系石棉暴露和胸膜间皮瘤更强的职业一氧化碳暴露RCF。连同先前发表的实验和流行病学数据,这些结果应当被视为一个新元素的讨论关于潜在胸膜RCF有或没有石棉一氧化碳暴露的影响。还需要进一步的调查来确认和理解机制的影响改性石棉暴露在一氧化碳暴露的RCF。
确认
我们要感谢Iwatsubo百合子(部门桑特的劳碌,研究所de Veille防疫线,圣莫里斯,法国)允许我们使用收集的数据从之前的间皮瘤病例对照研究。我们还要感谢PNSM技术委员会的成员不是列为作者(Philippe Astoul(服务d 'Oncologie Thoracique,病de la Plevre et Pneumologie Interventionnelle,友谊医院北部,法国的大学,马赛,法国),Soizick Chammings (Interuniversitaire进医学院研究所杜阵痛法国巴黎Ile,完成,法国),丹尼尔·卢斯(部门健康阵痛,研究所de Veille防疫线),凯瑟琳Frenay(服务d 'Oncologie Thoracique,病de la Plevre et Pneumologie Interventionnelle,友谊医院北部,法国的大学),弗朗索瓦丝Galateau-Salle (Multicentrique职业国家des Mesotheliomes Pleuraux (MESONAT),医院de la Cote de珍珠母卡昂(法国),Nolwenn Le刺伤(Multicentrique职业国家des Mesotheliomes Pleuraux (MESONAT),医院de la Cote de珍珠层))允许我们使用从PNSM收集的数据,和雷·库克(集成语言等文化,大学波尔多,波尔多,法国)为他仔细阅读手稿。
脚注
支持声明:我们收到资金从ans -法国代理食品、环境和职业健康和安全(授予数量:est - 2007 - 32)。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2014年4月30日。
- 接受2014年6月15日。
- ©2014人队