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临床试验患者的气道疾病经常使用在1 s (FEV用力呼气量1)作为唯一生理测量结果。然而,FEV1被认为是对阻塞的规模较小的航空公司,这可能是特别相关的哮喘(1]。假定的标记的小气道阻塞气道阻力的措施包括使用脉冲高频指示(IOS) [2)和通风异质性的指标来源于multiple-breath惰性气体冲刷(MBW) [3]。我们最近表明,气道阻力增加5赫兹(R5)和20赫兹(R20.)与严重哮喘控制和更频繁的发作(4),和F亚拉et al。(5]表明MBW参数可能对哮喘治疗。
为了使用这些替代进行临床试验结果的措施,必须保证他们的可重复性和稳定性。此外,估计between-visit可变性的稳定状态是必需的,这样可以执行样本大小的计算。因此,我们旨在确定一系列的between-visit可变性IOS和MBW指数在一组的哮喘患者处于稳定状态。我们调查between-visit可变性在两个时间间隔,即2周和3个月,为了包含治疗期的典型长度在临床试验中使用。
我们招募了18个成年人(年龄> 18年)是严重哮喘患者(全球倡议哮喘治疗步骤3 - 5 (6]),诊断哮喘专家医生在二级护理环境,根据英国胸协会指南(7]。这项研究是由国家研究伦理委员会批准——东米德兰兹莱斯特,和所有参与者把他们的书面知情同意。参与者小组由9名男性和九个女性平均±sd58岁±11年。所有参与者吸入糖皮质激素治疗(每天1000 - 2000μg,二丙酸倍氯米松当量)和长效β2受体激动剂。11个患者接受维护小剂量强的松(5 - 15毫克每天)。Post-bronchodilator FEV1为80.5±23.0%预测支气管扩张剂可逆性为13.5±16.0%。特异反应性是以前的历史记录在9个病人。几何平均数(95% CI)痰嗜酸性粒细胞比例为2.6%(1.1 -6.3%)和中性粒细胞比例为58.6±28.2%。
在每个研究访问,参与者完成了六点哮喘控制问卷(8]。下面的支气管扩张剂(舒喘灵400μg通过metered-dose吸入器和垫片),IOS, MBW和肺功能进行基线,然后在2周和3个月后基线。所有的研究访问发生在稳定状态≥6周后的任何恶化哮喘。
IOS使用执行Jaeger MasterScreen脉冲高频指示系统(Hoechberg Viasys医保GmbH,德国)根据标准指南(9]。参与者穿鼻夹和支持他们的脸颊,而一个脉冲波形是交付给他们的呼吸系统通过扬声器连接到一个喉舌,在放松的潮汐呼吸。每个测试持续了60年代,一个脉冲5赫兹的频率,重复了一式三份。一式三份的平均值为每一个IOS参数测试记录。
MBW执行根据当前的指导方针(一式三份3使用六氟化硫),用方法所描述的Horsleyet al。(10]。参与者穿鼻夹和呼吸空气混合物含有0.2%的六氟化硫,同时保持一个稳定的∼12每分钟呼吸和呼吸速率常数潮汐卷1 L,使用一个实时可视化显示的启发卷作为指导。呼吸流动和呼出的气息六氟化硫浓度监测使用Innocor光声气体分析器(Innovision A / S,欧登塞,丹麦)。一旦吸入和呼出六氟化硫浓度扳平比分,参与者将过期和持续期间呼吸室内空气呼吸的呼吸速率和潮汐卷。试验终止一旦end-tidal呼出气息的六氟化硫浓度低于1/40th原始浓度连续三次呼吸。肺间隙指数(LCI) (3),年代气孔导度(导电通风异质性)年代acin(腺泡的通风异质性)[11)计算使用自定义编写的软件测试点(测量计算公司,诺顿,妈,美国)。
组内相关系数(ICC) (SPSS版本20;美国IBM公司,萨默斯,纽约)计算每个生理变量,2周和3个月的时间间隔(表1)。Between-visit重复性很好时间间隔对大多数IOS和MBW参数,ICC值> 0.8在大多数情况下。然而,的可重复性年代气孔导度和年代acin在3个月只是温和,ICC值分别为0.63和0.71。Within-visit重复性也评估使用执行国际刑事法庭的一式三份测试基线。所有生理测量高within-visit重复性(ICC > 0.85),除了年代气孔导度。先前的调查人员也指出within-visit重复性差年代气孔导度(12),这表明该参数比LCI和可能不太合适年代acin作为一个结果测量在临床试验中。
的均值、标准差和95%置信区间between-visit差异所示表1。标准差数据可能被使用,与估计的最小临床重要的区别(MCID),执行介入研究样本量计算患者的哮喘。给定一个平行组研究设计变量的变化的兴趣从基线到后续干预和对照组之间比较使用参数检验,所需的样本量可能使用标准公式计算(13]。虽然MCID尚未建立对大多数小气道结果措施,估计可以从先前公布的数据。Yamaguchiet al。(14)的响应相比小颗粒和标准皮质类固醇在IOS steroid-naive哮喘患者使用吸入器。他们观察的减少R5-R20.0.05 kPa·L−1·s小颗粒组和0.02 kPa·L−1·s标准组,从而使不同组0.03 kPa·L−1·s的变化R5−R20.从基线到后续。所需的样本量检测这种差异后2周治疗期和80%的力量和5%的双尾意义是28 /治疗手臂,这将是可行的在大多数临床试验设置。
一个潜在的限制我们的研究参与者的平均年龄相对较高。可能年轻患者哮喘的表现更大程度比老年患者气道功能的变化,并进一步研究需要调查这种可能性。然而,中年患者的相对优势在我们的参与者群体是典型的前所述难治性哮喘组(15),因此代表病人最有可能参加临床试验。正如预期的那样,变化是在3个月超过2周对大多数结果的措施。然而,LCI是一个值得注意的例外模式。我们因此建议可变性的帷幕,估计是用于所有样本大小的计算涉及LCI为了减轻风险研究的动力不足。
我们得出这样的结论:IOS参数随时间是稳定的和有潜在的临床哮喘试验结果的措施。MBW指数适度稳定但在哮喘患者需要进一步调查。还需要进一步的研究来确定MBW和IOS的长期变化参数,以及建立MCID的小气道的结果的措施。
脚注
支持声明:本文提供的独立研究由美国国家卫生研究所(NIHR)。作者的观点是,不一定的国家健康服务,NIHR或卫生部门。这个工作是通过研究部分资助与基耶西的合作Farmaceutici SPA。额外的资金受到了呼吸道疾病预测结果通过病人具体计算模型(AirPROM)项目(FP7欧盟之下通过拨款270194)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年1月3日。
- 接受2014年2月8日。
- ©2014人队