文摘
响应性肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂与TNF-αg - 308有关类风湿关节炎的多态性。本研究的目的是检查这种多态性的存在之间的关系和响应在耐火结节病的患者肿瘤坏死因子抑制剂。
病人(n = 111)开始TNF-inhibitor治疗(76英夫利昔单抗,35 adalimumab)至少1年的随访。这些患者的主要症状是疲劳(n = 100, 90.1%)、小纤维神经病(n = 91, 82.0%)、肺(n = 69, 62.2%),参与和/或葡萄膜炎(n = 31日27.9%)。另外患者基因分型的存在TNF-αg - 308 a多态性。治疗反应是评估使用临床结果测量和问卷调查。
四分之三(n = 83, 74.8%)的病人反应良好。93.6%的病人没有变异等位基因(73 78,p < 0.001)提高,而30.3%(33)10个变异基因等位基因携带者TNF抑制剂反应很好。GG-genotype患者,提高与保持稳定或恶化的可能性高出三倍(风险比为3.09,95%可信区间1.84 - -5.20)。
结节病病人没有TNF-α-308等位基因变体(GG-genotype)应对高3倍TNF抑制剂(adalimumab或英夫利昔单抗)。还需要进一步的研究来评估的价值多用于TNF-αg - 308 a多态性为了裁缝TNF-inhibitor治疗。
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TNF-αg - 308 a多态性预测TNF-inhibitor反应耐火结节病:个性化医学的步骤吗?http://ow.ly/sQ7KO
介绍
结节病是一种多系统疾病的特点是炎症活动一般以noncaseating肉芽肿的形成,影响肺部,尽管其他器官系统也可以参与1,2]。临床表现和结果差异很大,治疗选择范围从没有治疗多种药理代理人(2]。
虽然确切的病因学仍未知,肿瘤坏死因子(TNF) -α已知在肉芽肿形成中起关键作用2]。这个由肺泡巨噬细胞细胞因子的生产大幅度升高和TNF-α海拔已被证明与肉质的疾病活动和发展3]。在严重的结节病、炎症介质的释放导致错乱的器官生理学和最终不可逆转的器官损伤(1]。及时的实现一个合适有效的个体治疗方案对于严重疾病患者尤为重要课程和不良预后4,5]。
糖皮质激素通常被认为是一线治疗,但他们长期使用可以由失败或不耐受受损,严重的不良反应,如体重增加/肥胖、糖尿病和骨质疏松症(6,7]。无法忍受副作用或类固醇阻力,二线治疗方案应考虑,如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤或leflunomide,但这些疗法也可能遭受失败或不耐受(8- - - - - -10]。另一可考虑的选择是肿瘤坏死因子抑制剂,抑制炎性TNF-α、经常耐火结节病的患者的一个主要问题,和这些取得了可喜的成果11- - - - - -14]。然而,肿瘤坏死因子抑制剂方法的一个缺点是相当大的治疗费用(15]。因此,理想状态下需要识别的病人可能治疗开始前,应对肿瘤坏死因子抑制剂。
当考虑结节病的自然过程,多态性似乎作出重要贡献的临床表型(16]。遗传分析曾透露TNF-α的多态性基因编码,与潜在功能的后果(17]。TNF-α-308等位基因变体的存在,已与变化TNF-α生产,被证明是有利的预后相关(16- - - - - -18]。在类风湿性关节炎,TNF-αg - 308 a多态性研究与肿瘤坏死因子抑制剂。患者没有TNF-α-308等位基因的一种变体是更好的反应(19,20.]。然而,研究评估结节病目前缺乏这样一个协会。
本研究的目的是评估之间的联系的存在TNF-αg - 308 a多态性和响应耐火结节病的患者中肿瘤坏死因子抑制剂。
方法
病人
荷兰白种人患者耐火结节病(n = 118)与不同的表现尽管常规治疗开始在TNF抑制剂四年期间(2007 - 2011),随访至少1年。病人被诊断为结节病依照世界协会的指导方针的结节病和其他肉芽肿性疾病,如前所报道(1,18]。
所有的病人被给予强的松作为一线治疗。当这种治疗失败或当发生严重副作用,强的松和MTX。最后,TNF-inhibitor治疗开始如果联合治疗没有达到临床改善。治疗取决于治疗的失败,神经学家和/或眼科医生,和定义为临床或有症状的疾病进展的尽管常规治疗。
如果在1年内停止治疗,患者被认为是辍学生。最初的118名患者,七1年内停止治疗,留下111分析。肺和肺外(即。眼、皮肤、淋巴、肌肉骨骼和神经)的数据收集。患者接受英夫利昔单抗(n = 76)或adalimumab (n = 35)。
这项研究是在根据《赫尔辛基宣言》及其修正案。书面知情同意参与获得所有的病人和协议是通过马斯特里赫特大学医学中心的医学伦理委员会,荷兰马斯特里赫特(METC 11-4-116)。
临床反应率
反应肿瘤坏死因子抑制剂被定义。病人的个人临床反应评分1年后开始TNF抑制剂,基于客观数据记录。每个器官与肉质的参与记录或症状或炎症水平分级系统的方式TNF-inhibitor治疗前后1年,如下所述。我们仔细地记录病人改善,是否稳定或恶化。
改进被定义为一个增加或减少的至少一个参数值或分数≥10%的原始值。任何改变,是否增加或减少,< 10%被视为稳定的疾病和减少或增加,在适当的时候,≥10%的恶化。
评价葡萄膜炎
所有眼病患者由于结节病进行评估同样的眼科医生,他是失明的基因测试结果。葡萄膜炎的患者筛查存在,如前所述[23]。此外,荧光素血管造影或光学相干断层扫描进行检测存在的血管炎,视神经乳头炎或黄斑水肿,如前面描述的(图2)[23]。
眼内炎症的总体结果被列为改善迹象如果至少一个炎症迹象得分显示完整的间隙或者至少一个炎症改善进球迹象在缺乏其他炎症的恶化的迹象。这是得分作为稳定如果所有炎症迹象保持不变和恶化如果至少一个炎症迹象增加(23]。
评价小纤维神经病
的小纤维神经病(SFN)症状评估使用的小纤维神经病放映名单(SFNSL)。它是一种实用、简单和易于使用的工具与高分屏幕SFN-related症状的存在表明更严重SFN-related症状(24]。
温度阈值测试被用来支持SFN的存在。这个测试是用来评估口径小的功能感觉纤维通过测量温度感觉阈值,如前所述[25]。
疲劳评估
最重要的一个patient-reported结果测量是疲劳,这是评估通过疲劳评定量表(FAS)。FAS包含10个特定的疲劳问题,验证了结节病病人,分数高,更疲劳。建立了最小临床重要差异,改变FAS评分≥4点或10%变化被发现是临床上重要的(26]。
评价炎症
血清血管紧张素转换酶(参考区间9-25单位·L−1傅)使用比色法测定(116;Fujirebio Inc .)、东京、日本)和可溶性白介素2受体(水平升高如果> 3154 pg·毫升−1)测量使用商用Diaclone ELISA试剂盒(Sanquin,阿姆斯特丹,荷兰)根据制造商的指示。
其他表现
神经被神经学家评估基于磁共振成像扫描的结果(图3)。皮肤损伤前和治疗后的照片用作皮肤损伤(主要结果的措施图4)。
评估响应率
整体回应率是计算得分提高,稳定的疾病或疾病的恶化结节病的表现。响应被定义为改善下列至少一个如果是治疗的主要原因,RFI, SFN症状,葡萄膜炎,皮肤损伤或神经,没有任何其他疾病的恶化表现。稳定被定义为至少没有改善或恶化的主要原因治疗其他疾病的表现没有恶化。恶化被定义为至少恶化的主要疾病的表现。
基因分型
DNA是获得使用静脉EDTA实际上血液和孤立的,根据制造商的指示。所有患者TNF-αg - 308 a的基因启动子多态性使用实时PCR荧光共振能量转移分析(TIB的MOLBIOL,柏林,德国),如前所述[18]。执行分析的人被蒙蔽的临床数据和对治疗的反应。
统计分析
用SPSS 20.0统计分析(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。
交叉表被用来比较患者的百分比响应根据各基因型。相对风险(95% CI)计算评估协会的力量。多元逻辑回归分析被用来调整相关的基线差异基因型组。卡方测试用来测试组和计算统计上显著差异偏离哈迪温伯格平衡。p < 0.05(双边)被认为是显示统计学意义。
结果
结节病样本特征的患者的主要原因,归纳了启动肿瘤坏死因子抑制剂表1。
病人遭受从一个或多个禁用问题:91(82.0%)的111个患有SFN (SFNSL > 11), 38例(34.2%)有严重症状(SFNSL > 37);69人(62.2%)的111个患有肺结节病(图1);31(27.9%)的111个葡萄膜炎;6个(5.4%)的111个从皮肤损伤;一个(0.9%)111年从脊髓的参与;和一个从肾功能衰竭(0.9%)的111个。此外,绝大多数的病人(100(90.1%)111)也遭受疲劳(FAS≥22), 59(59.0%)的100个有严重的疲劳(FAS > 34)。
救援人员被确定基于以下标准。39例(56.5%)患者的69 RFI至少一个肺功能测试参数提高了> 10%。31眼患者的参与,23(74.2%)大幅提高根据眼科医生使用的标准(图2)。神经症状改善49(53.8%)的91名患者,其中17个这似乎是唯一的改善主要终点。所有六个患者皮肤损伤反应(图4),病人患有神经(脊髓参与)(图3)和肾病患者。改善活动和炎症的迹象在75年111例(67.6%),和疲劳改善在60 100名患者(60.0%)。没有反应显示恶化的任何其他在场的结节病的表现。
总体来说,83年(74.8%)的111年包括耐火结节病的患者有积极的回应。改进达到了119(59.8%)的199年机关评估。肿瘤坏死因子抑制剂的选择对结果没有影响,英夫利昔单抗和adalimumab nonresponders导致25%。G-allele等位基因频率分别为84.2%和15.8%的等位基因。频率分布是与哈迪温伯格平衡的协议。没有明显差异在TNF-αg - 308 a多态性分布之间的各种疾病的表现。
的病人没有等位,78年73 (93.6%)(p < 0.001)有积极回应TNF抑制剂,相比之下,10(30.3%)的患者33个等位基因变体。对于拥有GG-genotype病人,提高三倍的概率高于保持稳定或恶化(相对危险度3.09,95%可信区间1.84 - -5.20)(表2)。
不同的基因型组(GG 70.3%, GA 27.9%和1.8% AA)相似对分布(英夫利昔单抗的治疗与adalimumab)和co-medication,但GG-genotype有较高的组平均年龄和女性患者的比例(表3)。多元逻辑回归分析为基准调整年龄和性别差异基因型组导致了调整后的优势比为39.7 (95% CI 11.1 - -142.3),这是略高于未经调整优势比为33.6 (95% CI 10.4 - -108.3)。
9个(8.1%)病人形成抗体英夫利昔单抗,并转向adalimumab (n = 4)或不得不停止TNF-inhibitor治疗(n = 5)。没有一个病人adalimumab抗体。不良事件被认为在14个(12.6%)患者的111个肿瘤坏死因子抑制剂。记录不良事件是轻微的感染(n = 11),脓毒症(n = 1)和带状疱疹的发生感染(n = 5)。两个病人患有一种输液反应,分别在第五和第八英夫利昔单抗政府。然而,注入时间的调整后没有继续进一步出现了问题和治疗。
讨论
我们所知,这是第一次研究证明之间的关联TNF-αg - 308 a多态性和响应性TNF-inhibitor治疗结节病。肿瘤坏死因子抑制剂的效果被发现在75%的样本的耐火结节病患者未能应对常规治疗。TNF-inhibitor治疗耐受良好。患者没有TNF-α-308等位基因变体(GG-genotype)回应更好TNF抑制剂(93.6%与只有30.3%),拥有一个高3倍的概率提高与变异等位基因携带者(相对危险度3.09,95%可信区间1.84 - -5.20)。这表明这个变异等位基因(GA / AA基因型)负面影响TNF-inhibitor治疗反应。然而,由于研究人口相对较少,关联的解释应该谨慎一些。
众所周知,结节病的临床病程和预后变化极大,TNF-α生产和研究表明,多态性的编码可能会扮演一个角色(16,17]。TNF-α-308等位基因变体与高TNF-α生产,和一些研究发现变异等位基因更经常观察洛夫格伦综合征患者,经常显示自发缓解(16,17,27]。TNF-α-308等位基因变体的存在被发现有一个更有利的对临床结果的影响(18]。相比之下,GG-genotype与不利的预后有关,与风险明显高于发展中持续的结节病和发展成更严重的肺参与(18]。
在目前的研究中,结节病病人TNF-αg - 308 a GG-genotype似乎更容易TNF-inhibitor反应者。GA -或AA-genotype被发现在29.7%的111名患者,而在其他研究这些基因被发现在大约35 - 40%的结节病人口和/或健康对照组(17,18,27]。略低频率的AA -和GA-genotypes在我们的研究人群可以选择性偏差的结果,随着越来越多的严重结节病病例往往经历TNF-inhibitor疗法。GG-genotype更有可能出现在这些情况下,因为这个基因型与更不利的结节病预后有关(18]。
之间的关联TNF-αg - 308 a多态性和TNF-inhibitor疗法更广泛研究了类风湿性关节炎。与我们的结果一致,风湿性关节炎患者GG-genotype有更好的总体响应率(19,20.,28]。没有先前的研究在结节病展示这种关联。它曾表明,患有严重疾病的课程更有可能应对TNF-inhibitor治疗(11,29日]。人们很容易推测,这些病人最有可能并不具备等位基因的变体。因为GG-genotype运营商更可能有一个不利的结果,实现一个好的回应TNF-inhibitor治疗,决定是否开始在这些患者肿瘤坏死因子抑制剂似乎相当容易。相比之下,患有结节病与变异等位基因更有可能有一个有利的和自发的解决疾病的预后。然而,在目前的研究中大约有70%(23 33)的病人没有回应TNF抑制剂。相当大比例的变异等位基因携带者显示稳定的疾病。尽管稳定不被认为是“响应”在目前的研究中,在特定的情况下,它可能会被视为一个理想的目标。到目前为止,很少证据可决定是否这些患者不应给TNF-inhibitor治疗。
我们的研究结果与其他案例系列展示英夫利昔单抗的效果在64 - 100%的结节病病人12,30.,31日]。在目前的研究中,葡萄膜炎展示最好的反应率(74%),其次是RFI(57%)和SFN (54%)。这些响应率与先前的研究11,23,29日,31日,32]。可能葡萄膜炎的高响应率是影响诊断和之间的短时间启动肿瘤坏死因子抑制剂(4.5±4.3年葡萄膜炎,而6.3±5.6年SFN RFI和6.8±5.6年;p = 0.05)。这些结果表明,初始TNF抑制剂在病程早期可能防止严重的器官损伤,导致一个更有利的结果。这是在协议与结果在克罗恩病(33,34]。
肿瘤坏死因子抑制剂adalimumab和英夫利昔单抗都是一般耐受性良好在我们的研究中,在协议与数据从其他研究35,36]。不良事件观察到12.6%的患者和4.5%的停药率由于抗体的形成至少1年期间被TNF-inhibitor治疗。结果或副作用没有英夫利昔单抗和adalimumab之间的差异,发现其他类似慢性炎性疾病(34,37,38]。
耐火材料adalimumab治疗葡萄膜炎是一个注册迹象在荷兰,而肺患者和/或神经系统症状主要是接受英夫利昔单抗。adalimumab之间的选择和英夫利昔单抗,因此,主要基于保险报销问题。
尽管肿瘤坏死因子抑制剂的整体功效,有限制的使用TNF-inhibitor治疗每个病人结节病。除了副作用,TNF抑制剂的另一个缺点是相当大的治疗费用(15]。因此,必须调整治疗。目前的研究提供了一种一步确定结节病的患者可能发展一个更严重的风险表现的疾病和选择那些最有可能TNF-inhibitor治疗有很好的响应。它可能帮助开始一个适当的个体治疗方案,因此,避免不可逆损伤早期阶段(7]。事先知道是很有用的一个病人是否极有可能应对TNF-inhibitor治疗,这可以极大的临床和经济效益。更好地理解可以帮助实现个性化,具有成本效益的治疗方案。然而,到目前为止,很少证据决定是否可用TNF抑制剂应该排除在结节病病人携带的基因变异等位基因。对这些病人可能会有更好的选择的选择。前瞻性随机对照试验,足够大的人口研究,需要解决患者肿瘤坏死因子抑制剂的影响等位基因变体,与安慰剂比较和/或常规治疗。
总之,我们的结果表明,结节病病人没有TNF-α-308等位基因变体(GG-genotype)响应TNF-inhibitor治疗3倍高于等位基因携带者。我们还发现,肿瘤坏死因子抑制剂有效治疗难治性结节病反应率(75%)和耐受性良好。这还需要进一步的研究来评估是否可以提高基于个性化治疗决定TNF-αg - 308 a多态性的结节病病人在常规治疗失败或被证明是无法忍受的。
脚注
支持声明:本研究支持的ild保健基金会的资助(www.ildcare.eu)。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年9月27日。
- 接受2013年12月23日。
- ©2014人队