慢性肺部疾病,包括慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌和肺纤维化,是世界第二大死亡原因。目前,对于慢性肺病只有有限的治疗选择;特别是,缺乏病因性治疗方法。肺移植仍然是许多终末期肺部疾病患者唯一可用的治疗方法;然而,被列为肺移植患者的数量远远超过了合适的供体器官的数量。
除肺移植外,以恢复肺功能为目的的几种修复和再生肺组织的方法近年来取得了长足进展,为未来的治疗带来了很大的希望。重要的是,我们对不同慢性肺部疾病的潜在发病机制的理解的进步,将是发展新的、有针对性的治疗方法的关键。
欧洲呼吸学会(ERS)的使命是通过研究188bet官网地址、知识分享、医疗和公共教育,减轻呼吸道疾病的痛苦并促进肺部健康。为了支持这一使命,ERS在葡萄牙埃斯托里尔举办了年度肺科学会议(LSC),汇集了与呼吸医学相关的不同主题的主要专家(基础科学家、内科科学家和临床医生等)。此外,ERS坚定地致力于鼓励、培养和指导未来一代世界一流的呼吸科学家和临床医生。LSC是一个主要的平台,鼓励年轻的博士和博士后科学家与成熟的研究者进行辩论和互动。特别地,这是由特别指导会议和青年研究者竞赛促进的,这使年轻的代表能够向既定的调查者展示他们自己和他们的工作。
2012年4月,一组杰出的国际专家在葡萄牙埃斯托里尔举行的第十届LSC会议上发表并讨论了新的发现,交流了新的想法和机会,以促进我们重建病变肺的最终目标。会议突出了在干细胞和祖细胞功能、信号系统和组织工程领域的重大新发现。委员会的大部分报告可在ERS网站(www.ers-education.org/pages/default.aspx ? id2812),我们会在下文重点介绍其中一些最重要的调查结果。
肺发育和疾病的细胞可塑性
正常的肺发育受到多种可溶性因子以及器官正常发育所需的细胞类型的严格时空控制[1]。很可能肺在任何损伤后启动修复和再生的能力在生物体的生命周期中发生改变。成年人的肺是否能再生以及如何再生是两个有待解答的最令人兴奋的问题。有趣的是,最近的一份报告提供了成年人肺可以再生的证据,在15年前接受右侧肺切除术的患者中,肺活量增加,左肺增大,肺泡数目增加就是证明[2]。这些数据增加了人们的希望和期望,破译潜在的过程将导致终末期肺病患者的再生疗法。
为了发展重建或再生成人肺的策略,我们需要加深我们对正常肺发育和生长的理解,并识别活跃的发育信号系统,这可能为治疗方法提供有希望的目标。在开幕演讲中,D. Warburton(美国南加州大学洛杉矶分校)概述了肺分支和肺泡形态形成的一般原理,强调了肺泡和血管发育所涉及的许多通路伴随引导肺生长[3.]。在这些过程中的微小变化可能会导致产前或产后肺部疾病,并与环境暴露,个体易患慢性肺疾病在成年和老龄化的组合。对患病的肺中重建肺功能一种方法是基于细胞的疗法。D.沃伯共享来自他实验室表示人羊水干细胞数据分化为上皮肺谱系,从而表示用于基于细胞的疗法有前途的源[4]。
虽然对人类和小鼠的研究已经出现,但在分支形态发生和上皮内稳态过程中涉及的几个关键角色并没有主要在小鼠或人类中被确定,而是从对模型系统的研究中进化而来,如爪蟾或果蝇。为了对气道的发育和成熟有更深入的了解,C. Samakovlis(斯德哥尔摩大学,瑞典斯德哥尔摩)在他的研究报告中重点关注了果蝇作为模型系统的使用[5]。他概述了果蝇无分支的哺乳动物同源物,成纤维细胞生长因子(FGF)10,已经被认为在哺乳动物肺发育中起关键作用,因为FGF10-/-小鼠胚胎表现出肺发育不全[6]。C. Samakovlis展示了组织特异性、全基因组RNAi筛选的数据,该筛选发现了与气道成熟有关的新的遗传和分子网络,如与内质网到高尔基囊泡运输相关的基因。这些新发现的网络可能在慢性肺病中受到干扰,其修改可能有助于再生策略。
循环和常驻祖细胞
骨髓是多种祖细胞的强大来源,如造血干细胞、间充质干细胞或纤维细胞。最近有报道称,其中许多细胞类型可改变慢性肺病;然而,这些细胞是否可能直接促进疾病的发展或解决肺损伤是一个持续的争论。根据这一观点,S.M. Rankin(伦敦帝国理工学院,英国伦敦)分享的数据显示,在变应原激发后,骨髓来源的内皮祖细胞通过CXCL12/CXCR2轴被招募到肺部,从而影响血管生成反应,而不影响肺部炎症[7]。这指出了CXCL12/CXCR2在哮喘等慢性肺部疾病中对新生血管形成的重要作用。CXCL12/CXCR2抑制是否适合作为一种新的治疗靶点是未来研究的课题。除了骨髓源性祖细胞外,肺本身也是一个很有希望的祖细胞或干细胞来源。J. Rock(加州大学旧金山分校,美国加利福尼亚州)在他的演讲中强调,我们对常驻上皮祖细胞群体的理解在近年来取得了重大进展。虽然有几项研究研究了导气管干细胞群,但对肺远端上皮祖细胞的分析研究却少得多[8]。J. Rock讨论了基于遗传谱系追踪的最新发现,明确证实了肺泡上皮型(AT)II细胞分化为ATI细胞在活的有机体内。有趣的是,肺损伤时未检测到表达基质标记的ATII细胞[9]。这些发现加剧了最近关于纤维化肺疾病中成纤维细胞池来源的争论。然而,上皮细胞向间充质细胞的转变(上皮-间充质转变)被认为是成纤维细胞增多的重要来源;由于这一过程的高度动态性质和有限的细胞特异性标记,特别是在人体组织中,这一过程需要进一步的调查和确认。
在其他器官(如大脑和肝脏)的研究进一步证实了在成人组织中存在常驻干细胞龛的发现。M. Gotz (Helmholtz Zentrum Munich, Germany, Munich)提供的证据表明,在成人大脑中存在局部祖细胞,并且在对组织损伤的反应中表现出很高的可塑性潜力,类似于肺中的干细胞群[10]。正常的成熟肝脏在慢性损伤后表现出很大的再生潜力。S.J. Forbes(爱丁堡大学,爱丁堡,英国)强调了最近从肝脏再生研究中获得的数据,该数据显示,局部组织祖细胞和巨噬细胞之间的相互作用紧密调控细胞分化[11]。目前的概念强调巨噬细胞在组织损伤和吞噬细胞碎片时促进规范的Wnt信号,从而促进肝细胞功能和肝再生。有趣的是,S.J. Forbes进一步指出,骨髓来源的巨噬细胞在疤痕消除过程中被招募到肝脏,从而减少肝纤维化[12]。采用自体巨噬细胞治疗的临床试验已经开始,其结果可能不仅为肝纤维化提供新的治疗方法,而且也将推动以细胞为基础的器官纤维化治疗的一般进展。总的来说,这些数据强烈表明组织修复和再生的过程可能部分基于一般的机制,这些机制可以针对几种受损组织进行治疗。
再生的信号机制
最近,信号传导途径对于器官发育,例如陷波,音猬因子,或Wnt信号传导是必需,已被证明在几种慢性肺病被异常改变。E.E. Morrisey(宾夕法尼亚州,费城,宾夕法尼亚大学,美国),专注于Wnt信号的肺发育过程中的作用。Based on the initial finding that specific Wnt ligands are essential for the earliest steps in lung bud formation, E.E. Morrisey pointed out that the Wnt ligands Wnt2 and 7b exhibit synergistic effects during lung development, in particular by promoting smooth muscle, as well as distal endoderm progenitor cell development, within the lung [13]。这些数据表明,为了确定合适的治疗靶点,我们需要更全面地了解不同Wnt通路成分的时空活性及其对慢性损伤组织中特定细胞类型的影响[14]。细胞特异性串扰的重要性上皮 - 间质串扰的特发性肺纤维化的发病机制(IPF)的减值划定进一步强调,通过B. Crestani(HOPITAL泽维尔比沙,INSERM,巴黎,法国)所概述。作为一个示例,B. Crestani讨论的肝细胞生长因子的作用(HGF),这通常是由成纤维细胞分泌的上皮细胞促分裂原。在IPF,HGF水平低已经发现,可以减少肺泡上皮细胞的修复能力。因此,增加的HGF信号传导可以是一个有趣的目标为未来的IPF疗法[15,但与其他上皮细胞有丝分裂原类似,识别刺激修复所需的信号活性水平将是一个重大挑战,而不是上皮细胞转化和可能的癌变。
组织工程和肺移植
另一种有前途的肺再生方法是基于组织工程。在这里,社区见证了近年来的重大突破。T.H.彼得森(耶鲁大学,纽黑文,美国CT)共享的数据基于体外工程功能大鼠的肺被重新植入动物体内,并在有限的时间内保持正常的肺功能,在活的有机体内。这是通过使用脱细胞肺作为支架、类似于细胞扩张的生理条件的生物反应器、以及将新生儿肺细胞作为外源性细胞来源重新填充支架来实现的[16]。这些数据无疑显示出组织工程肺未来发展的巨大前景;然而,正如T.H.彼得森指出的,最初的发现突出了几个需要广泛研究的问题,如长期的器官功能。因此,肺移植仍然是终末期肺部疾病的唯一治疗方法。在他的演讲中,A.J.费舍尔(纽卡斯尔大学、纽卡斯尔、英国)强调,尽管大量的肺移植领域的进步已经在最近几年,捐献器官的短缺,免疫抑制治疗,以及长期移植物功能障碍和闭塞性细支气管炎综合征,仍然存在重大障碍需要克服(17]。最近取得了进展体外肺灌注策略可能会导致更多适合移植的供体器官,并进一步允许新型细胞疗法与组织工程方法结合应用[18]。
最后,在第十届LSC期间,举行了一次独特的编辑会见会议。四名主要肺科期刊的编辑(J.I. Sznajder of the the美国呼吸和危重护理医学杂志,丁玄的欧洲呼吸杂志的K.B. Adler美国呼吸细胞和分子生物学杂志的S. Matalon美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学)与读者分享他们对“肺部科学出版的现在和未来”的看法和想法。本届会议进行了积极和持久的讨论,受到所有与会者的热烈欢迎。在2013年的第11届LSC课程中将会有类似的课程。
2013年第11届LSC的重点将是“慢性肺病的早期起源和机制”。“我们诚邀您于2013年3月15日至17日在葡萄牙埃斯托里尔与我们一起分享并讨论这个激动人心的领域的最新进展。”
脚注
利益声明
有关M. Konigshoff、B.J. Marsland和O. Eickelberg的资料载于www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
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