文摘
尼古丁口喷有优于其他急性形式的尼古丁替代疗法,如更快的吸收的尼古丁和救援的渴望。
这个多中心,随机(2:1),双盲,安慰剂对照疗效和安全性研究评估自我,碳monoxide-verified连续禁欲吸烟从星期2到周6,24岁和52 479吸烟者(≥1每天香烟)治疗与活跃的(n = 318)或安慰剂(n = 161)喷12周和低强度咨询三个戒烟诊所在丹麦和德国。
积极治疗取得了连续禁欲率显著高于安慰剂从星期2到周6 (26.1%与16.1%;相对成功率(RR) 1.62, 95% CI 1.09 - -2.41),每周24 (15.7%与6.8%;相对危险度2.30,95%可信区间1.23 - -4.30),52周(13.8%与5.6%;相对危险度2.48,95%可信区间1.24 - -4.94)。大多数不良事件是轻度至中度,9.1%的受试者主动喷了由于不良事件,而服用安慰剂的7.5%。治疗相关的不良事件的总体率是87.4%,活跃的喷雾与71.4%,安慰剂喷。
尼古丁口喷了明显高于6 - 24 - - - 52周连续禁欲利率比安慰剂。
尼古丁替代疗法(NRT)是最广泛的记录治疗戒烟,有整体成功率(RR) 1.5与安慰剂比较的1]。它可用几种不同的配方,包括皮肤药贴、口香糖、舌下片或菱形,吸入器和喷鼻剂。补丁是一个“固定”交付的格式,而另一个配方可以被认为是急性或灵活的格式。NRT的主要行动是缓解戒断症状,包括渴望(2),它可能会增加NRT的功效,如果减少这些症状更快和更有效的新格式。现有NRT格式受限于相对缓慢的系统性吸收尼古丁,尼古丁鼻喷雾剂可能除外;然而,喷鼻剂导致初始局部刺激,这限制了它的吸引力。
新的尼古丁口喷(NMS),提供每喷1毫克尼古丁,尼古丁迅速吸收了使超过从现有口服NRT格式。单剂量药代动力学的研究报道较短时间最大等离子尼古丁浓度(10 - 12.5 min post-administration),并明显高于血浆浓度时间曲线下的面积在前10分钟,NMS 1毫克或2毫克比4毫克尼古丁含片或口香糖(3]。未发表的结果multiple-dose药代动力学研究表明,相当剂量的每小时4毫克尼古丁(NMS 2毫克每30分钟)导致稳态等离子体水平略高于口香糖(14 - 22%)或菱形(10 - 15%)。未发表的结果从一个渴望救援研究证明两个剂量的NMS 1毫克渴望减少显著快于尼古丁含片2毫克或4毫克(未发表的研究都是由a·汉森r . Perfekt和h . Kraiczi社会研究尼古丁和烟草17年会上,多伦多,加拿大,2011)。
我们的研究的主要目的是评估NMS的功效1 mg /喷雾与安慰剂在实现连续禁欲吸烟从第2周直到第6周,分别为24岁和52岁。为了复制非处方情况,咨询是尽可能不引人注目的。
材料和方法
研究设计和行为
这个随机,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织,52周研究是在三个戒烟诊所在丹麦(哥本哈根)和德国(曼海姆和图宾根)在2009年3月和2010年6月之间。每天抽烟的人是通过在当地报纸上广告招募。电话筛选后,潜在受试者参加临床基线评估。录取标准所示表1。
合格的受试者随机接受NMS或安慰剂喷(比例2:1)分层研究的网站。受试者被要求完全戒烟基线访问后的第二天,开始使用喷雾。这项研究由11诊所访问(基线,星期1,2,4,6,8,12日,16日,20日24和52)和四个电话接触24和52周。低强度提供了咨询,与一般的书面和短暂(< 10分钟)口头戒烟的建议在基线,和简短(< 3分钟)口头戒烟的建议在随后的访问包括周24。主要研究终点是自我报告,客观地验证连续禁欲吸烟从星期2到周6,24岁,52岁。研究协议被当地独立的伦理委员会批准,所有科目提供口头和书面,进入研究前签署知情同意。
研究治疗
麦克尼尔公司生产的所有研究药物AB, Helsingborg,瑞典。NMS(1毫克的尼古丁/喷雾启动后)和安慰剂喷喷雾含有150计量剂量管理到嘴。尼古丁的解决方案是明确弱乳白色的,无色到淡黄色,薄荷香味。安慰剂是相同的外观,而是含有辣椒素的尼古丁模仿尼古丁的味道。
剂量指示
在周1 - 6中,受试者被要求用一到两个喷雾时,他们通常会有吸烟或者当他们经历了烟的冲动;第二个喷雾可以在几分钟内如果没有欲望减少第一喷雾。对于许多吸烟者来说,这意味着一到两个喷雾每30 - 60分钟;推荐的最大剂量是每小时4喷雾,和64年每天喷洒。后六周的全剂量的时期中,受试者被要求减少喷雾使用这星期9月底他们使用一半的平均每天使用的喷雾数量在周1 - 6,然后继续每天不超过四喷雾减少12周。偶尔使用(每天不超过4喷雾剂)允许在周24里面。
评估
吸烟状态评估访问,使用自我报告,客观证实通过测量一氧化碳(CO)在15秒后呼出空气水平使用CO监控(英国贝辛斯托克微有限公司监控,卡地纳健康)。公司水平≥10 ppm分类作为一个吸烟者。
在前4周,研究药物的受试者自我报告的日常使用,不良事件和渴望,戒断症状有经验在过去的24小时,使用Palm TreoTM650便携式电子日记(电子日记本;软件由CRF卫生,芬兰赫尔辛基)。从周4到12只有日常使用的喷雾和不良事件被记录在电子日记本。
此外,渴望和戒断症状(吸烟欲望/冲动,易怒/沮丧愤怒、不安、注意力不集中、焦虑、焦虑或抑郁情绪,失眠和食欲增加(4)被评为5范围(0 =不,1 =,2 =温和,3 =,4 =极端)访问从4至24周。
安全数据收集使用开放式的问题访问和也抓住了电子日记本每天使用清单14周1 - 12中预定义的不良事件(表2)。网站视觉口腔检查是由牙医在基线和周2,12和24。治疗可接受性评估在周1、6和12。血压和脉搏评估在每个访问从基线到24周和体格检查(心脏、肺和可见的结果)进行基线和24周。体重测量基线和星期6,12、16、20、24和52。
唾液样本可替宁分析是在基线和周2、6、12和24日确定尼古丁替代水平。怀孕测试进行基线和定期周24。
统计数据
样本容量的确定是建立在一个假定的连续禁欲40%活性基团在第6周。这项研究是动力检测的优势比≥2的成功与安慰剂在星期6的概率为90%。不平衡的随机比例(活跃:安慰剂2:1)被选为了获得足够大的安全数据库进行积极治疗。在这些前提下,卡方检验显著性水平为5%所需的NMS组307例,在安慰剂组和154年。
治疗组分配是基于一个主题随机分层研究网站列表。研究药物的供应或补给确定主题通过交互式语音应答系统包括自动售货机包数量随机列表。随机列表都是电脑合成,生物识别技术和临床数据系统设计部门,McNeil-PPC, Inc .)、美国宾夕法尼亚州华盛顿堡。
连续禁欲被定义为自我报告的“禁止吸烟”,验证了一个有限值< 10 ppm,星期2包括给定的访问。任何话题他错过了在本周访问(s) (s) 8, 16和/或20,或其他一些原因遗失了公司价值(s)在一个或多个访问,并不认为治疗失败,如果主题是验证连续节制在稍后访问。点患病率禁欲被定义为在给定的访问CO-verified,自我报告的不吸烟的前7天或更长时间。
连续7天点患病率禁欲的利率为每个访问两个治疗组比较使用皮尔逊卡方测试从星期4起。点估计和95%可信区间计算的相对成功率(RR)和对成功的优势比活跃与安慰剂。意义的测试都是双面的,在5%的水平。所有随机受试者接受研究药物和被包括在完整的(意向处理)和安全分析。分析的主要终端进行分层设置确保整体,联合5%的显著性水平。置信区间都使用正常的近似计算。的Mann-Whitney u测验是用来比较治疗渴望和戒断症状评分。
结果
学科特点
总共有479吸烟者参加2009年3月和6月之间的研究;318收到了积极治疗和161安慰剂。共有242名受试者完成了研究(图1)。
受试者的人口学特征是相似的在两个治疗组(表3)。
戒烟
与安慰剂相比,CO-verified,连续禁欲一周2在统计学上显著高于NMS的三个主要评估时间点,即。在周6、24和52 (表4)。大多数复发发生在这项研究中,早期和持续的禁欲从周24-52利率稳定在6个月。
NMS的优越性进一步支持的比较两个连续的禁欲利率中间访问(表4时点患病率)和7天禁欲率(图2从星期4开始)。CO-verified点流行率统计上显著高于禁欲与NMS评估时间点;52个星期比较21.4% (NMS)与(安慰剂)8.1%(相对危险度2.65,95%可信区间1.51 - -4.65)。
喷雾使用
个人的平均意味着活跃喷雾与电子日记本每天在受试者使用报告是13.1(四分位范围(差)7.5 - -20.7),在第一周,拒绝10.2(差2.9 - -17.8)和4.3 (IQR 0 - 9.8)周6和12日分别inter-individual范围宽。观察喷雾使用安慰剂组高出前6周期间,可能由于缺乏尼古丁(图3)。
主题与时点患病率验证7天禁欲NMS展出陡峭的下降值唾液可替宁的水平。平均可替宁值相对于基线从37%下降(IQR 17 - 69%)在星期2 (n = 115)到19%(差4 - 48%)在第6周(n = 99)。只有37%和24%的受试者替代水平在星期2和星期6 50%以上,分别。
渴望的症状
个人意味着每周的平均得分渴望禁欲的科目使用NMS低于使用安慰剂在(平均规模单位差异0.3 - -0.4);部落之间的差异具有统计学意义的周1和2,而不是数周3和4。
重量
在24周,平均体重增加对象验证,不断从第2周开始节制是4.9公斤(n = 50;范围-5.0 - -15.1公斤)和NMS 4.2公斤(n = 11;范围-1.6 - -17.3公斤)与安慰剂组(p = 0.93, Mann-Whitney紫外线测试)。
喷雾可接受性
在第1周,52.5%的报告主题积极治疗评价整个喷雾可接受性是8,9或10(1 =非常贫穷,10 =优秀),59.5%额定NMS“非常”或“非常有效”处理的欲望,和51.3%额定速度的行动“非常”或者“极其”快。
安全
共有425名受试者(NMS的91.8%和82.6%的安慰剂受试者)报告了2673不良事件(与安慰剂1927与NMS, 746)和393例(NMS的87.4%和71.4%的安慰剂受试者)报告了2044治疗相关的不良事件(1504年与NMS, 540年与安慰剂(表2))。八12种最常见的治疗相关的不良事件(打嗝、喉炎、恶心、消化不良、口刺激、唾液分泌过多,在嘴里,烧灼感和便秘)与NMS(更普遍表2)。治疗相关的不良事件报告与NMS, 61.8%是温和的,26.6%是中等的,6.3%的选手是严重(严重缺失了5.4%)。
24个主题报告严重不良事件(节约),16使用NMS和8使用安慰剂。没有一个16节约NMS用户(癌症(乳腺癌和肺癌),背部疼痛,异物在肺,骨折(脚踝和股骨),乳腺囊肿,单纯疱疹感染,挫伤,肩肌腱断裂,甲状腺肿,脖子痛,胃出血,呼吸短促,心肌梗死和死亡)被认为是相关研究治疗。
主题是47-yr-old去世的男性每天吸烟10支了33年。他每天大约11喷雾使用,停止吸烟。11天之后,他被发现死亡,死因没有澄清尸检。静脉血尼古丁浓度是7 ng·毫升−1。急性心肌梗塞(AMI)发生在一个58-yr-old男性每天吸烟27支了40年。他用大约10每天喷洒的NMS永久停止治疗前4天前AMI(研究6个月)。然而,他仍然每天抽10根香烟。他患有外周动脉疾病的腿和冠状动脉狭窄,支架植入。
九个节约发生在安慰剂组的8个主题。
视觉口腔检查
没有受试者口腔异常或病变恶化的研究。新的口服异常或病变报道18受试者使用NMS(5.7%)和七个科目(4.3%)使用安慰剂。异常和病变的发生率很低(< 2%)对所有事件和治疗组之间是相似的。大多数事件被评为温和;没有严重。
讨论
本研究证明了NMS的疗效和安全性为戒烟1毫克。活跃的喷雾是优于安慰剂对禁欲6、24和52周,53%的受试者连续节制在第6周仍有节制的52周。观察到的RR 2.48 1年高于其他NRT配方。NRT的相对有效性一直相当一致的支持级别和不同的设置,如场外,一般医生实践和专业戒烟服务(5]。然而,我们1年绝对禁欲率为13.8%,低于前戒烟的一些研究[6),可能是因为在我们的研究中使用的最小的咨询。已经表明,戒烟率增加而增加强度的咨询和诊所的次数(7]。
点中间尼古丁替代水平后2周患病率有节制的科目在积极治疗很低。这是反映在65 - 85%的有节制的主题活动组在平均每日剂量的喷雾经常每天低于基线数量的香烟,在六周治疗期。两种试验解决调度NRT的改善依从性比较固定剂量方案2毫克尼古丁口香糖的smoking-urge-driven方案(8,9]。的固定剂量疗法戒烟率较高(和更高的治疗使用),但不同的是不重要的(相对危险度1.22,95%可信区间0.92 - -1.61)1]。我们的研究使用一个新的、更直观,时间表,基本上urge-driven和固定剂量组合方案,即。一个灵活的时间表(受试者被要求采取喷雾时通常会有吸烟,或有经验的渴望),还包括大多数吸烟者的典型固定的时间表。对未来的一个选择,目的是增加尼古丁替代品的整体水平是使用NMS +尼古丁贴片的组合,提供了一个更恒定的尼古丁水平(7]。联合治疗与两种类型的NRT被证明能增加戒烟率比单一疗法(6]。
尽管低尼古丁替代水平达到NMS,使用积极的喷雾导致更高的相对于安慰剂的疗效观察。这可能归因于更迅速的吸收尼古丁与其他口服nrt相比,从而更快地缓解欲望(未发表的结果提出的a·汉森r . Perfekt和h . Kraiczi社会研究尼古丁和烟草17年会)。支持这个解释的意思是渴望的得分越低在禁欲的受试者使用活跃的NMS相比安慰剂在最初几周。之间的关系报道一些戒断症状的严重程度,包括渴望和试图戒烟的结果(10- - - - - -12]。
尽管近90%的受试者使用积极的喷雾报告不良事件,参与者的数量由于不良事件退出很低(NMS 9.1%,安慰剂组7.5%),并与其他nrt或伐伦克林在戒烟研究[13- - - - - -17]。打嗝的高发病率与NMS可能是继发于刺激了尼古丁,所以当前病人指令建议用户不要吞下后直接喷雾喷洒。
总之,NMS是有效地帮助吸烟者戒烟,成功率相对2.48关于禁欲1年与安慰剂相比,可能更大的相对比其他形式的NRT功效。NMS似乎在使用耐受性良好,预期的不良事件概要文件。
确认
我们感谢其他研究人员(z来自h·阿什拉夫,根措夫特医院,哥本哈根;p . Holmstrup牙科大学,哥本哈根,丹麦;m·菲舍尔h . Friederich和张茵。海德堡大学Waidelich海德堡;j . El-Kasmi c·冯·部a . william Diehl k·艾萨克·h·克莱默,大学医院、图宾根,德国),这个研究团队在麦克尼尔公司AB, Helsingborg,瑞典和安妮·亨德里(英国医学作家,什罗浦郡)编辑期末论文。
脚注
临床试验
这项研究是在注册Clinicaltrials.gov与临床试验标识符数字NCT00759304和NCT00766584。
感兴趣的语句
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- 收到了2011年9月8日。
- 接受2012年1月11日。
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