大多数呼吸内科医生都认为肺是一个性感的器官,值得深入研究。我们理解它作为一个重要的生物系统的重要性。呼吸道疾病占儿童急性疾病的50%,在发病率和死亡率方面仅次于心血管疾病,欧洲共同体为此付出的代价远远超过1000亿欧元1.在过去二十年的研究中的一个主要司机一直解锁了学前度的所谓“沉默时期”,直到最近,有关于早期疾病发展,肺生长和生理学的知识。随着我们的知识增加,它变得显而易见的是,这些早期的生活是非常重要的,因为它是许多慢性呼吸系统疾病似乎具有他们的起源的时间。例如,在遗传易感性和感染和过敏诱导的气道炎症之间产生的持续性哮喘产生导致气道重塑,在前3年的生命中发生2.年龄较大的哮喘儿童的肺功能似乎可以“追踪”到成年,目前的研究正在调查儿童哮喘和晚年慢性阻塞性肺疾病发展之间的相互作用3..在囊性纤维化中,肺病出生后似乎很快开始,患有肺部炎症和感染导致结构的发展4和功能的变化5在生命的前几个月内。肺功能在过早但没有慢性肺病的人中似乎低于术语出生的婴儿,纵向研究表明肺功能中的“追赶”不会发生6.这被解释为这类婴儿出生后肺部的生长和发育受到影响,即使没有明显的直接损害肺部。随着我们对肺发育理解的加深,我们对支气管肺发育不良(BPD)的认识也在不断发展。在促素前时代,该疾病的组织病理学特征是严重的气道上皮增生和鳞状上皮化生,显著的气道平滑肌增生,广泛的弥漫性纤维增生和肺动脉重构,肺泡化和表面积减少。相比之下,引入外源性表面活性剂治疗和改进的医疗管理导致“新”BPD,其组织学表现出更少的肺损伤模式,而更多的是肺泡化和血管生长的发育阻滞7.
由于常见的慢性呼吸状况开始于生命的早期开始,更好地了解肺部的发展是必不可少的,因此可以开发新的疗法以防止,限制甚至逆转侮辱肺的影响。虽然肺部发展的过程是连续的,但它被典型教导为五个发育时期,胚胎,假域,万种,囊状和肺泡阶段组成,最后主要产后于人类产后。在胚胎阶段,肺部发展为腹侧前鲁的疏水。远端部分发展成两个静脉外侧芽,生长到相邻的Splancancl中胚层中,在伪阶段期间经历二分分支的形态发生,建立大约17周的妊娠期气道的全部补充。呼吸道的上皮是终止性衍生的,但由中胚层源的细胞投资。肺的后续阶段的特征在于血管激活和间充质减少,以形成气道平滑肌,淋巴管,气管软骨,胸膜和有效的气体交换界面。成纤维细胞生长因子,刺猬,视黄酸,骨形态发生蛋白和响应性转录因子等生长因子协调原发性肺诱导,气管 - 食管荚膜,支化形态发生和近端上皮分化所需的上皮 - 间充质相互作用的复杂过程8.
目前大多数关于肺发育的知识来自于在小鼠、大鼠和细胞模型中进行的研究。研究个体生长因子信号传递的作用涉及实验策略,如使用简化模型、信号传递因子的免疫定位、使用中和抗体阻断或抑制信号传递分子的行为、使用生长因子编码基因的表达时间原位杂交和免疫组化,建立信号分子或其受体过表达或缺失的动物模型8.在过去十年中,这些使用敲除或转基因动物模型的研究在确定胚胎肺形态发生和细胞谱系分化的决定因素方面取得了重大进展,部分原因是这些生长因子的作用似乎在进化上高度保守,具有重要的功能同源性9.但是,我们的理解肯定远未完成。
当前知识有限的一个例子是转化生长因子(TGF)-β系列在肺部发育中的作用。我们所知,TGF-β在胚胎发育期间的模式形成和组织规范中具有重要功能[10],并且在BPD的婴儿中描述了患有TGF-β水平的增加和降低11.在培养的大鼠肺成纤维细胞中,TGF-β1已被证明能增加弹性蛋白基因的表达12.由肺泡肌成纤维细胞沉积的弹性蛋白是空气空间分隔和肺泡分化过程的重要组成部分13.然而,获得14以及功能丧失15在小鼠模型上的研究表明,TGF-β信号是重要的,当转基因过表达或选择性去除其信号时,TGF-β信号会抑制分支形态发生和肺发育不全,这表明TGF-β信号需要被严格调控才能正常发育。
尽管生长信号通路在进化上具有同源性,但不同物种之间排列在肺部的不同细胞类型的丰度和定位差异很大16.最近由国家卫生大学肺和血液研究所(Bethesda,MD,USA)组织的最近研讨会的建议是“开发和表征生物学上重要的模型系统,可重现特定的微环境,并向特定的利基特定信号事件提供见解”16.在最新一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志,tarantal.et al。17评估胎儿毛毛猴定义发育阶段TGB-β过度局灶性活化和过表达的作用。这种非人类灵长类会模型可能会对人类肺部发展提供更大的洞察力,而不是小鼠模型,因为恒河猴占据了他们与人类的93%的基因18.研究人员使用经腹部超声引导的胎猴肺内注射表达TGF-β1的腺病毒载体(分别代表肺发育的插管和囊状阶段),以便暂时性过表达外源性TGF-β1。在基因转移前对胎儿进行超声检查以确认其生长发育正常,在基因转移后直至近期处死。当肺被收集时,主要的表型是严重的肺和胸膜纤维化。当转染发生在管状期时,肺发育不全也很明显,但很轻微。TGF-β1过表达也会引起间充质细胞增殖,在停止过表达外源性TGF-β1后,间充质细胞继续以TGF-β1独立的方式增殖。也有证据表明细胞外基质沉积增加。这个实验是否为人类婴儿慢性肺病的研究提供了一个良好的模型?不是真的。虽然房间隔纤维化是Northway描述的典型“老年”BPD的主要表型et al。191967年,胸膜纤维化不是主要特征,而“新”BPD的特征是缺乏纤维化。然而,该研究强调了在非人灵长类动物肺中研究生长因子信号转导的可行性,以及对未来人类肺发育研究的潜在重要性。与其他研究羔羊和狒狒模型的小组一起,数据将对我们作为临床医生在未来对呼吸道疾病产生显著影响的能力至关重要。然而,需要记住的是,2500万年的进化将人类与恒河猴区分开来,因此在评估结果对人类的适用性和转化时,总是需要谨慎18.
脚注
感兴趣的语句
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