肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种罕见的疾病,其特点是肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance, PVR)和肺动脉压力(Pulmonary arterial pressure,P巴勒斯坦权力机构),导致右心室肥大和死亡1,2. 虽然在过去的二十年中,人们在疾病发展和治疗方面取得了重大进展,但PAH的发病机制仍不清楚。特发性、家族性和结缔组织疾病相关的PAH表现出相似的病理变化,并被认为具有共同的致病机制,包括内皮功能障碍、内皮细胞和平滑肌细胞增殖、血管收缩增加和血管扩张原位血栓形成2.这一过程的结果是右心室缺血、重构、扩张、功能障碍和衰竭3..因此,目前的治疗是基于使用药物改善内皮功能。针对内皮素(ET)-1 (ET-1受体拮抗剂,如波生坦或西他坦)、一氧化氮(西地那非,5型磷酸二酯酶抑制剂)或前列环素(依前列醇,伊洛前列素)通路的药物对PAH患者显示出益处4.然而,这些治疗方法并没有提高患者的长期生存率,而且存在副作用或给药途径不方便等问题5.事实上,目前没有一种可用的治疗方法是治愈的,因此对新治疗策略的新靶点的探索仍在继续。
最近发现的一个有希望的靶点是丝氨酸苏氨酸激酶Rho激酶。Rho激酶的两种亚型Rock-1和Rock-2已被鉴定并发现在动脉中表达。Rho激酶调节多种细胞功能,包括运动、增殖、凋亡、收缩和基因表达6.Rho激酶被认为是动脉张力的主要决定因素,通过其在钙调节中的重要作用2+平滑肌细胞收缩的敏感性。此外,Rho激酶负调控内皮一氧化氮合酶的表达和活性,并参与血小板聚集6.最近的药理学研究表明,小G蛋白RhoA及其靶蛋白Rho激酶的激活是PAH发病机制中的一个关键共享机制。在活的有机体内在美国,Rho激酶抑制剂(Y-27632或法舒地尔)治疗PAH的有效效果已在一些动物模型中得到证实7- - - - - -10. 此外,西地那非对多环芳烃的有益作用至少部分是通过抑制RhoA/Rho激酶途径介导的11. 在多环芳烃患者中,急性静脉注射小剂量法舒地尔可降低PVR和PVRP巴勒斯坦权力机构12,13.吸入法舒地尔对肺动脉高压患者的急性血管扩张作用也有报道14.最近,RhoA和Rho激酶活性的测量为肺动脉高压患者血小板、肺动脉和肺中RhoA和Rho激酶的激活提供了直接证据15.
在最近一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志, Mouchaerset al。16研究了法舒地尔对monocrotaline (MCT)诱导的PAH大鼠的作用,并与波生坦和西地那非的作用进行了比较。在这项研究中,作者特别选择分析这三种药理化合物对已开发的多环芳烃的影响,而不是像一般执行的预防方案。这是第一次在治疗方案中评估Rho激酶抑制的效果,并将其与两种最常用的PAH治疗方法进行比较。为此,在MCT注射14天后,大鼠接受14天口服波生坦、西地那非或法舒地尔。所有治疗均可降低PVR,但法舒地尔对PVR的影响最大,只有法舒地尔能显著降低右心室收缩压(RVSP)和平均值P巴勒斯坦权力机构.同样,在三种治疗方法中,只有法舒地尔能够减少mct治疗大鼠肺动脉壁的重塑。Mouchaerset al。16因此,在治疗中证实了Rho激酶抑制PAH的有益作用,并提示法舒地尔的疗效优于波生坦或西地那非。
尽管PAH的特征是升高P巴勒斯坦权力机构,水平P巴勒斯坦权力机构只有适度的预测意义17.相反,是右心室在这种增加的负荷下的功能决定了症状的严重程度和存活率18.压力超载诱发右心室肥大,首先可以认为是一种有益的适应性反应。然而,持续的压力超载可能导致右心室扩张、纤维化和功能障碍,最终导致右心衰竭19.右心室功能对右心压力过大患者的发病率和死亡率有重要影响。因此,不管PAH的病因如何,大多数患者死于难治性右心衰。然而,有关右心室肥大的发展、重塑和失败的机制以及药物干预这些过程的潜力尚不清楚。对右心室肥大和衰竭信号的了解将有助于未来的治疗对不利的血流动力学应激产生稳定的分子和细胞反应。相反,扰乱参与反应的细胞内信号传递的药物化合物将导致适应性重构不良、失代偿和右心室功能衰竭。Mouchaerset al。16因此,专门讨论了法舒地尔对mct治疗大鼠右心室功能和肥厚的影响。在mct治疗的大鼠中,卒中量和心输出量均下降,但在所有三种治疗后均恢复。所有的治疗都能减少右心室扩张。根据作为右心室收缩性指标的三尖瓣环形平面收缩偏移,所有治疗均显著改善了右心室收缩性。通过计算右心室与左心室加间隔的比值,测量右心室心肌细胞横截面积来评估右心室肥厚,结果表明,在三种治疗中,只有法舒地尔能减少右心室肥厚,与对RVSP和平均值的显著影响相一致P巴勒斯坦权力机构.这表明Rho激酶抑制在肺动脉高压中的抗增殖作用仅限于肺血管系统,而不影响右心室功能和右心室对肺动脉高压的适应。
PAH的发病机制是由多种细胞和分子过程构成的,这些过程为实施联合治疗提供了理论基础。联合治疗的目标是增加个体治疗作用,以最大限度地提高疗效,同时尽量减少毒性。PAH联合治疗的安全性和有效性是一个积极研究的课题。一些小型、开放性的观察研究表明,使用具有不同作用机制的药物进行联合治疗是有益的5,20.,21.然而,绝对需要长期的、充分有力的、前瞻性的、随机的、双盲的、安慰剂对照的研究来确定联合治疗对PAH的效果。同时,多环芳烃的动物模型也被发现对评估联合治疗的好处是有用的。在mct治疗的大鼠中,在预防方案中,法舒地尔和前列环素联合治疗,与每一种单药治疗相比,PAH、右心室肥厚和肺内侧厚度明显改善,且无任何不良反应22. 在Mouchaers的研究中et al。16法舒地尔与波生坦和西地那非联合应用的相关性也已被研究。在mct治疗大鼠的治疗方案中,作者没有检测到波生坦或西地那非联合法舒地尔对心功能、血流动力学、肺动脉重塑和右心室肥厚的协同作用。这一发现进一步证实了Rho激酶作为参与PAH发病机制的信号通路的汇聚点的作用,并支持了西地那非在PAH中的有益作用中参与Rho激酶通路的抑制作用11. 当ET-1激活Rho激酶时,波生坦处理也可能产生这种对Rho激酶活性的抑制作用23.这些观察结果也表明,联合治疗是相关的,并且只有在每种药物作用于不同和独立的途径时才有望有效,从而允许协同作用或每个单独作用的添加。
而穆查尔斯的研究et al。16通过使用PAH动物模型,对Rho激酶抑制剂作为有前途的治疗药物的识别做出了新的贡献,现在只有临床研究才能证实这些化合物的兴趣和有效性。尽管急性静脉或吸入法舒地尔可降低PVR和P巴勒斯坦权力机构在PAH患者中12- - - - - -14目前,在对这种药物的有效性和安全性做出更明确的结论之前,对严重PAH患者长期服用法舒地尔是绝对必要的。临床试验表明,口服法舒地尔耐受性良好,无任何严重不良反应。一项针对稳定性心绞痛患者的多中心II期研究显示,口服法舒地尔4周显著延长了最大运动时间,但对运动时的血压和心率没有任何影响24.在肺动脉高压患者的大型临床研究中,与普通治疗方法相比,法舒地尔的疗效目前有望得到结论,并特别关注右心室功能。
脚注
利益陈述书
没有人申报。
- ©2010人队