细胞和分子生物学大会,与胸肿瘤学协会大会,领导了一个专责小组在一个腺癌多学科分类,包括histomolecular和辐射相关性以及肿瘤学和手术治疗。>每年130万人死亡1,2肺癌是全世界癌症死亡的主要原因3,4。沉闷的肺癌的预后是由于缺乏早期诊断工具,在后期阶段,在最好的情况下适度化疗的效果。肺癌的主要原因是吸烟肺癌(85%)。对抗肺癌的主要需求可以通过烟草戒烟,并通过理解疾病的遗传和表观遗传进展的起源,因为吸烟者在戒烟后风险保持在15岁。此外,近期的流行病学数据,不必在不吸烟者的肺腺癌的发生率增加,尤其在女性。腺癌是最常见的肺癌的组织学亚型在大多数国家,占了近一半的肺癌。在肺腺癌中,一个大相径庭的临床、放射学、分子和病理光谱存在。在过去的十年里,尽管壮观的进步对肺癌的分子起源的理解,仍然是一个需要公认标准腺癌组织学亚型及其histomolecular相关性。
腺癌多学科分类
2004年世界卫生组织分类5没有被用在普遍水平病理学家和医学肿瘤学家,虽然巨大的资源被用于试验评估分子和腺癌的治疗方面,标准化的发展标准分类的重视发展的影响研究和改善病人护理。广泛的人类肺癌的问题和挑战,国际研究协会的肺癌(IASLC)和两个最大呼吸社会,《欧洲呼吸协会(ERS)和美国胸科学会(ATS),支持国际多学科合作肺腺癌的分类提供一个集成的临床、放射学、分子病理分类方法,识别目标的预后和预测因素和治疗靶点。188bet官网地址这是工作组的目的ATS /人,从2007年到2010年一直持续的(未发表的研究;个人通信:W.D.特拉维斯,MSKCC,纽约,纽约,美国,大肠Brambilla)。总的来说,组织病理学分类但是肺癌诊断的支柱是一个多学科的过程。
ATS /人多学科小组进行系统回顾文献包括所有功能的临床、病理、放射、分子和手术纪律。
该分类的不同组织学类型分为蔓延前的病变,微创腺癌和浸润性癌(表1⇓)。
多学科分类不仅提出了分类指南基于外科切除材料,但将地址小活检和细胞学的分类问题。事实上,靶向治疗晚期疾病患者表示,在70%的情况下,肺癌诊断和由小活检或细胞学、增加使用transbronchial针愿望(上升),支气管内超声引导下上升和食管超声。当只有细胞学或小活检样本可用,大多数病理学家能够正确区分小细胞肺癌nonsmall细胞肺癌。然而,针对性和个性化的治疗需要鳞状细胞癌之间的选择与腺癌,这是一个特定的诊断问题,因为肿瘤异质性,可怜的分化,文物的存在限制了小活检诊断产量。
人/ ATS专题小组将提出一个病理诊断算法对大多数肺癌患者表现为局部晚期或转移性疾病。由于需要明确分离的鳞状细胞癌,腺癌(严重出血治疗与贝伐单抗在鳞状细胞癌6;培美曲塞局限于腺癌和大细胞癌的功效7),一个战略使用的小活检和细胞学样本是重要的为了使用所需的最小样本准确诊断,同时保留尽可能多的组织潜在的分子研究。对于任何标本显示nonsmall细胞肺癌缺乏明确的鳞状或adenocarcinomatous区分的形态学证据,免疫组织化学将用于改进诊断。TTF1似乎是最好的腺癌的标志mucine生产、P63和细胞角蛋白5/6,这被认为是可靠的标记鳞状组织学(未发表的研究;个人通信:k·克尔,阿伯丁皇家医院,英国阿伯丁)6,8- - - - - -14。这将覆盖∼20%的病例被称为nonsmall细胞肺癌(没有另有规定)与常规组织学和免疫组织化学表达。这些情况下处理分子分析(表皮生长因子受体(EGFR), Ras,针对有eml4 - alk(棘皮动物microtubule-associated蛋白质像4基因间变性淋巴瘤激酶基因)融合)和腺癌指示为了确定有针对性的治疗。很明显,大细胞癌不应该在小活检诊断或细胞学标本:这是一个诊断为手术保留样品。的战略使用分子标记是为了小活检评估以来EGFR和KRAS突变帮助选择病人与代理表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗。灵敏度的一些基因表达标记特定的细胞毒性药物,如ERCC1、BRCA1为铂、RRM1吉西他滨,或thymidilate-synthase抗(培美曲塞)的建议15,16。
新的靶向治疗
艾瑞莎泛亚研究(IPASS)表明,表皮生长因子受体突变的患者有更长的时间发展与吉非替尼治疗与常规细胞毒性化疗17。这使得食品和药物管理局批准的表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼作为一线治疗晚期肺腺癌在美国和大多数欧洲国家。最近,一个新的预测生物标志物发现nonsmall细胞肺癌患者,针对有eml4 - alk融合。2号染色体上的反演在染色体2 p和小5′末端的删除EML4引起转换融合,针对有EML4 - ALK,激活体内碱性的激酶结构域,导致致癌本构激活筛选活动18- - - - - -20.。初步的数据从一个小的一系列针对有eml4 - ALK融合抑制剂治疗的患者和碱反应率50%会见了肿瘤收缩21。针对有eml4 - alk基因融合相互排斥与表皮生长因子受体和/或KRAS突变,应该寻找在表皮生长因子受体,KRAS-negative病例不吸烟者和不吸烟者。
信号通路在肺腺癌
新文档histogenetic肺腺癌亚型的起源和分子特性增加了,在肺腺癌患者有重要意义,新的信号通路作为路线图新的靶向治疗22。关于肺腺癌亚型的histogenetic起源,一代的前两个胚胎肺芽食管和分支结果在两个隔间:中央室的航空公司;和后续开发的终端囊和肺泡形成TTF1表达式,发现的远端间分化基因和潜在lineage-specific生存在一些肺腺癌癌基因23- - - - - -25。中央室产生肿瘤与候选人TTF1 -祖细胞是支气管基底细胞和粘液细胞。祖细胞克拉拉II型pneumocyte周边室有两个主要的信号通路,一个激活表皮生长因子受体突变在非吸烟者,KRAS突变的另一个吸烟者,选择哪一种本质上是由吸烟状态。然而,只有15 - 30%的病人有一个突变,完全是互斥的。这些突变指导治疗,因为表皮生长因子受体疗法已被证明是特定的目标通过酪氨酸激酶/表皮生长因子受体抑制剂根据IPASS审判17,而现在KRAS突变视为MEK抑制剂的目标。吉非替尼和MEK抑制剂已通过一线或二线治疗先进患者所需的突变。
与碱性易位肺癌现在特定的目标筛选抑制剂,针对有eml4 - ALK。流行病学特点,这种腺癌类型定义的遗传特征包括:肺腺癌的发病率为5%;各种典型的组织学特征,包括腺泡的,固体和筛状模式;有或没有印戒细胞粘蛋白的生产。这是另一个histomolecular特性,提供了一个潜在的靶向治疗,因为这些病人筛选敏感,遇到抑制剂(PF230411066)。
广泛的基因组基因表达分析显示一个精致的组织学子分类之间的配合新提议和基因表达集群和途径:一个大型多中心蒙蔽预后的独立评价的八个派生的基因组特征是由美国导演挑战,区分三个集群的基因与预后相关性,其中一个是富含细胞增殖基因26。在外部平台上验证已经完成的三个集群的预后价值(未发表的研究;y Yatabe,爱知癌症中心医院,名古屋,日本和大肠Brambilla)。
基因组学和表观基因组学在肺癌
最近,肺腺癌的分子景观重塑了高通量分析的DNA突变27。188年623种已知的癌症相关基因的DNA测序腺癌允许1013体细胞突变的描述,580年的生物相关性。除了确认善意的影响肿瘤抑制基因缺失或无义突变P53, P16INK4STK11 / LKB1 supressor基因的新突变,如NF1和RB1描述的频率为10%。STK11 / LKB1基因突变控制AMPK-mTOR路径显示为第三在腺癌的频率,从而填补“未知”的差距在表皮生长因子受体或Ras突变。致癌基因的激活突变大悟,除了已知的表皮生长因子受体和Ras突变:ERBB4, EPHA3, KDR FGFR4,所有含有酪氨酸-域通道通过酪氨酸-抑制疗法。其他共同排除发现除了EGFR喀斯特,如喀斯特/ STK11与NF1和P53与ATM的常见功能通路DNA损害G2细胞周期阻滞。
基因拷贝数的改变已经完全由SNP检测数组和与信号通路有关24。突变和基因拷贝数改变目标关键功能包含致癌基因和肿瘤抑制基因的途径。强烈的这些变化改变聚合酪氨酸-通路和细胞周期的函数(CDKN2 / P53 / RB1)通路。
基因表达分析现在显示腺癌的直接关系异质性与癌症相关的通路的不同表达。基因聚类和途径主要是概括腺癌组织学模式和亚型28。他们可以更好地预测临床结果比病理模式和途径放松管制的签名,也允许对治疗药物的敏感性预测目标组件29日- - - - - -31日。
它最近出现癌症细胞的表观遗传景观是严重地扭曲。表观遗传修饰被定义为基因表达调控机制不改变DNA序列。它们包括DNA甲基化、组蛋白的共价翻译修饰蛋白质和rna介导的基因沉默(微)。此外,现在明显的是,表观遗传修饰导致肺肿瘤的形成。这包括全球基因组hypomethylation,导致染色体不稳定,和区域的DNA甲基化在肿瘤抑制基因的启动子区域32。这最后的沉默机制,肿瘤抑制基因的表达在癌症细胞可以作为另一种机制来减少或消除基因突变和等位基因缺失。事实上,nucleosomal组蛋白蛋白质不再被认为是简单的“DNA包装蛋白质”。他们认为是基因活性的动态监管机构,接受许多翻译后化学修改特定氨基酸残基的核心组蛋白尾巴,包括乙酰化、甲基化、磷酸化、ubiquitinilation sumoylation33。特定的组蛋白修饰的组合赋予整体表达状态的染色质区域,称为“组蛋白密码”理论假说。在这方面,组蛋白共价修饰影响多种细胞过程开发,细胞分化,应对环境信号,tumourigenesis。组蛋白H4是nucleosomal核心组蛋白乙酰化和甲基化在特定赖氨酸在N终端反面影响高阶染色质结构、转录调控、DNA修复。我们已经展示了他们的角色在小T1N0腺癌的预后和鳞状细胞癌的早期事件34。
涉及微rna介导的基因沉默是一种很有前途的目标在肺癌的诊断和治疗。小分子核糖核酸是小非编码rna,脆弱的基因组中编码网站,进行放大、删除或由甲基化沉默。有两个家庭的microRNA有关tumourigenesis:那些肿瘤抑制基因的功能,主要是灭活的删除、甲基化,或突变;和其他具有致癌功能,放大致癌基因的扩增子或转录目标。2005年,第一个识别微rna表达和基因之间的联系肺部致癌作用35。之间的反比关系被发现微let-7和激活的Ras蛋白:这个微rna基因组编码在脆弱的网站3 p,删除在90%的鳞状细胞癌。此外,Yanaiharaet al。36了五个小分子核糖核酸在肺腺癌患者预后价值。微在肺癌发现是完全正常的与肿瘤及肺癌与任何其他癌症。其中之一,microRNA205,允许表皮样癌的诊断特异性为98%与腺癌37。由于血清microRNA循环完好无损,这些都是有前途的早期检测指标和预后的工具。microrna的拮抗作用的潜力使用anti-microRNA互补化合物非常有前途。
结论
腺癌的新的多学科分类将提供临床意义组织学亚型,与预后相关的分子信号通路。高通量基因组分析和外遗传性改变将包括,在第二年,一个完整的描述DNA甲基化的变化,发现新一代的基因epigenetically管制负责耐药性,和潜在的治疗靶点。全基因组启动子表观基因甲基化和组蛋白修饰,microRNA表达谱的定义良好的组织学类型的肺癌是有前途的识别占致癌作用的遗传和表观遗传变化,中小学对有针对性的治疗。
感兴趣的语句
声明对大肠Brambilla可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
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