摘要
最近,据报道,对额外的一线和注射药物的耐药性是耐多药结核病(MDR)患者不良结局的一个独立危险因素。本研究的目的是在没有感染艾滋病毒的耐多药结核病患者中确认这些观察结果。
在韩国1996年1月和2005年12月之间的三级转诊医院治疗MDR-TB患者。不利的治疗结果的未调整和调整比值比分别计算每种药物以及使用简单的或多重逻辑回归药物组合电阻。
对额外的一线或注射药物的耐药性与155 MDR但非广泛耐药(非xdr)结核病患者的不良治疗结果的更大几率无关。然而,在42名广泛耐药(XDR)结核病患者中,链霉素耐药性与不良治疗结果的12倍几率相关。在非xdr耐多药结核病患者或XDR-TB患者中,一线药物组合或注射药物组合均与不良治疗结果的增加不相关。
只有一线或注射药物中链霉素抗性与广泛耐药结核患者的不良的治疗结果无HIV感染有关。
近日,关于广泛耐药(XDR)结核病(TB)的关注,二线抗结核药物,除了广泛的耐异烟肼和利福平这表明,已提出1-3。根据2005年对六大洲25个参考实验室的调查,约10%的耐多药(MDR)结核菌株为广泛耐药结核2。Among XDR-TB patients with HIV infection, an alarmingly high fatality rate of nearly 100%, with a median survival of only 16 days, was reported4。然而,XDR-TB已经报道不仅感染艾滋病毒的人群中,而且是在非HIV感染者五,6。目前笔者最近调查211 MDR-TB患者没有感染艾滋病毒在韩国和报道,XDR-TB的存在造成治疗失败的更高的4.46倍赔率7。这一观察结果证实了欧洲患者的耐多药结核病8和额外的韩国MDR-TB同伙9,10。
最近的研究还表明,除了XDR-TB,额外的一线药物耐药8,卡那霉素9和卷曲11,是不良治疗结果的独立危险因素。然而,这一观察结果尚未在其他耐多药结核群组中得到证实。本研究的目的是确认在韩国人群中,对额外的一线和注射药物的耐药性对未感染艾滋病毒的耐多药结核病患者的治疗结果的影响。
方法
入选标准
目前的研究是一项回顾性队列研究,其基础是对以前发表的数据集的重新分析,其中包括211名耐多药结核病患者7。所有患者均在首尔大学医院(首尔,韩国),某大学附属三级转诊医院,治疗1996年1月和2005年12月间排除在七点后违约,七转出的患者,被纳入197 MDR-TB患者在最终的分析。首尔国立大学医院的伦理审查委员会批准了目前的研究。
分枝杆菌培养及药敏试验
分枝杆菌培养物在3%小川媒体在首尔国立大学医院进行。药敏试验(DST)在结核病的韩国研究所(首尔),韩国跨国结核病参比实验室进行。所有的样品都使用异烟肼,利福平,乙胺丁醇,链霉素,卡那霉素,恩维霉素,氧氟沙星,对氨基水杨酸和丙硫灵敏度正比方法筛选。另外,使用吡嗪酰胺检验确定吡嗪酰胺灵敏度12。对于恩维霉素性测试:通过测试在1996年3月在相同浓度开始卷曲霉素抗性取代。
治疗患者的耐多药结核病
虽然治疗对每个患者是通过基于DST的结果医师个体化,治疗的患者在本机构MDR-TB的原则如下:1)使用示出易感性任何一线剂;2)使用的可注射的抗结核药和喹诺酮类,如果敏感;3)加入根据需要来完成五药物方案二线抑菌剂;和4) treatment for 2 yrs after culture conversion. In addition, the criteria for surgical resection were MDR-TB refractory to ≥6 months of medical treatment with a primary localised lesion13。
耐多药和广泛耐药结核病的定义
MDR-TB被定义为TB引起杆菌该显示至少对异烟肼和利福平抗性。XDR-TB诊断根据修改后的定义14。由于目前作者仅对喹诺酮类中的氧氟沙星和注射用抗生素中的链霉素、卡那霉素和卡那霉素/环境霉素进行DST,所以XDR-TB被定义为对异烟肼、利福平和氧氟沙星耐药的杆菌引起的结核病,以及对卡那霉素或卡那霉素/环境霉素耐药的结核病。
治疗结果的分类
根据Laserson的建议标准,将治疗结果分为以下几组等。15:治愈;处理完成;死亡;默认;失败;转出。此外,如果患者被诊断为细菌学确诊MDR-TB固化后或治疗完成后,他们被归为复发病例。
基于这些分类,治疗成果被进一步划分为治疗成功(用于治愈和治疗完成)或不良的治疗结果(死亡,失败和复发),以确定治疗反应不佳的预测。
统计分析
为了评估一线和可注射的药物抗性的影响,不利的治疗结果为每种药物的比值比(OR)进行了计算。调整的OR被调整性别,年龄,体重指数,合并症的存在,白蛋白水平(作为连续变量),手术切除和所用药物的数量后计算。另外,分别计算第一线和注射药物的各种组合电阻的未调整和调整的OR。未调整和调整的OR使用简单或多个逻辑回归和详细的逻辑回归当系数的估计是零或极端,以获得最大无偏估计计算。
结果
人口特征和治疗结果
197名耐多药结核病患者的中位年龄(范围)为37岁(13-91岁);男性115例(58.4%)。药物的中位数结核分枝杆菌抗性菌株为4株(2-11株)。平均使用6种抗结核药物(3-12种),平均使用时间为27个月(1-136个月)。在这些患者中,42人(21.3%)患有广泛耐药结核。广泛耐药结核患者的不良治疗结果更为常见(45.2与29.7%;p = 0.057).
耐个别一线和注射药物和治疗结果
在155名非xdr耐多药结核病患者中,对一线或注射药物没有耐药性(阿米卡星被排除在外,因为没有对这种药物进行DST治疗)与不良治疗结果的更大几率相关。然而,链霉素耐药性与42例广泛耐药结核患者的不良治疗结果相关(调整OR 12.05, 95%置信区间(CI) 1.48-98.38)。除链霉素外,XDR-TB患者对其他药物的耐药性与治疗结果无关(表1)⇓)。
讨论
除了XDR-TB,额外的一线和注射药物的耐药性已经被报道与MDR-TB患者的治疗效果不佳结果有关。具体而言,对所有附加的第一线药物抗性与MDR-TB患者易患至少一个附加的第一线药物相比,不利的结果一个2.61倍的风险较高(死亡或失败)有关的8。Capreomycin耐药与欧洲耐多药结核病患者发生不良结局的风险高3.51倍相关11。此外,卡那霉素耐药在韩国患者6个月培养阳性的风险是3.9倍9。
本研究与既往报道的一线药物不良预后因素或卡那霉素/卡那霉素耐药不一致。目前的研究结果揭示了链霉素耐药的临床意义。在广泛耐药结核患者中,链霉素耐药性与不良预后的增加相关(调整OR为12.05,95% CI 1.48-98.38)。
这近四年的研究,包括本一个,还没有找到利用特定的第一线和注射药物抗性的一致的证据预测治疗结果(比XDR-TB存在其他的事实8,9,11)建议需要进行进一步的研究,前瞻性地纳入更多的耐多药结核病患者,以便更好地确定耐药的临床意义。然而,目前和以往的研究结果在显示注射耐药对治疗结果的重要性方面是一致的。卡那霉素9,卷曲11链霉素耐药性与不良治疗结果相关。这些结果强调了注射类药物在耐多药结核或广泛耐药结核治疗中的重要作用。在目前的研究中,卡那霉素/卷曲霉素与不良治疗结果之间缺乏相关性,尽管两者相似体外注射药物抗结核活动16,17可以理解的是,在韩国研究期间,大多数(92.9%)广泛耐药结核患者对卡那霉素耐药,且卡那霉素的可得性不规律。未来的研究如果设计得更好,可能能够确认在非xdr耐多药结核病或耐多药结核病患者中耐注射药物的重要作用。
为了充分认识这些结果,必须考虑本研究的优缺点。首先,在本次研究筛选的221名耐多药结核病患者中,只有14名患者没有接受治疗或转出治疗。在这方面,目前的研究结果不受不可比性的不平等磨损在随访期间。此外,每一个DST都在一个超国家结核病参考实验室中进行,这一事实很可能最小化了耐药性的差异误分类。然而,目前的研究也存在一些不足之处。未进行喹诺酮类(氧氟沙星除外)药敏试验和阿米卡星药敏试验。随后,耐多药结核与其他喹诺酮类或阿米卡星耐药不能被归类为广泛耐药结核,从而导致低估了在耐多药结核患者中广泛耐药结核的比例。在这种情况下,链霉素耐药的临床意义可能被高估或低估了。同样,对任何氟喹诺酮类药物的耐药性可能与不良治疗结果有关,尽管目前的研究还没有发现这种相关性。另一个弱点是广泛耐药结核患者人数少(n = 42)。 Although comparable to the numbers of XDR-TB patients in other studies, the small number of patients inevitably results in wide confidence intervals and leaves the possibility of insufficient statistical power to detect real differences between groups.
总之,目前的作者不能在韩国人群中重复先前提出的一线药物卡那霉素和卷曲霉素耐药与非广泛耐药耐多药结核病患者或无艾滋病毒感染的广泛耐药结核病患者的不良治疗结果之间的联系。相反,只有链霉素耐药性与没有感染艾滋病毒的广泛耐药结核病患者的不良治疗结果相关。
支持声明
本研究由首尔国立大学医学院研究基金(韩国首尔)资助。
利益声明
无声明。
- 收到2008年7月1日。
- 公认2008年10月20日。
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