摘要
慢性血栓栓塞肺动脉高血压(CTEPH)的特征在于,不溶解的肺血栓栓塞,可通过外科肺埋网膜切除术(豌豆)治疗。本研究的作者旨在确认已知并识别在三个欧洲中心提供豌豆的三个欧洲中心普遍的CTEPH病例的受控回顾性队列研究中的新型CTeph危险因素。
将CTEPH患者的数据与参与机构的非血栓栓塞性毛细血管前肺动脉高压队列进行比较。
研究对象包括687名在1996年至2007年间确诊的患者。心室房分流和感染起搏器(优势比(OR) 76.40, 95%可信区间(CI) 7.67-10,351),脾切除术(OR 17.87, 95% CI 1.56-2,438),既往静脉血栓栓塞(VTE;OR 4.52, 95% CI 2.35-9.12)、复发性静脉血栓栓塞(OR 14.49, 95% CI 5.40-43.08)、非0型血型(2.09,95% CI 1.12-3.94)、狼疮抗凝/抗磷脂抗体(OR 4.20, 95% CI 1.56-12.21)与CTEPH的相关性更高。甲状腺替代治疗(OR 6.10, 95% CI 2.73-15.05)和恶性肿瘤史(OR 3.76, 95% CI 1.47-10.43)是CTEPH新的危险因素。
总之,欧洲数据库研究证实了先前对慢性血栓栓塞肺动脉高压危险因素的了解,并确定了甲状腺替代治疗和恶性肿瘤史作为与慢性血栓栓塞肺动脉高压有关的新医疗病程。
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是一种严重和欠诊断的疾病,具有显着的发病率和死亡率。CTEPH被认为是由静脉血栓形成遗址引起的单一或复发性肺血栓栓塞引起的1.出于尚不清楚的原因,血栓裂解的裂解在急性肺血栓栓塞症的高达3.8%的幸存者中不会发生2然后,该肺动脉内部的有组织的障碍物进化。增加血管阻力导致右心菌株和重塑。与静脉血栓栓塞(VTE)相比,尚未发现经典的血浆异常,除了10-20%的患者中的抗磷脂抗体/狼疮抗凝血剂(APA / LAC)除外3.血浆因子VIII (FVIII) >230 IU·dL-125%的患者4..最近的两份报告记录了脾切除术协会5.那6.,脑室心房(VA)分流用于治疗脑积水,慢性炎症条件5.CTEPH。本研究的目的是在CTEPH患者的大数据库中确认已知的和检测新的相关医疗条件。
方法
研究设计
该研究是一项采用logistic回归模型的对照回顾性队列研究。来自欧洲四个大型肺血管中心的三个队列将1996年3月至2006年2月(奥地利维也纳和斯洛伐克共和国布拉迪斯拉发)、1996年5月至2005年7月(德国的Homburg)和2001年1月至2007年6月(捷克共和国的布拉格)的流行病例输入数据库。一个参与的中心需要一个学术的肺内膜切除术(PEA)计划和每年的随访检查,包括在该机构至少有一名PEA外科医生在场。来自参与中心的连续非血栓栓塞性毛细血管前肺动脉高压(非血栓栓塞性PH)患者的数据作为对照。维也纳患者资料包括以前在其他研究中引用的患者资料4.那5.那7.-9..参与机构的各自伦理委员会批准了该研究。
诊断标准
在所有机构,根据目前的临床分类建立了CTEPH和非网络栓塞pH的诊断10.手术指征是基于已公布的标准11..简而言之,CTEPH被定义为在静止的正常或升高的压力存在下静止或单侧肺动脉闭塞的患者或单侧肺动脉闭塞≥25mmHg,肺楔压力≤15mmHg,异常通风/灌注扫描具有正常通风的一个或多个节段性灌注缺陷,异常计算断层摄影扫描和/或异常肺血管造影显示CTHEPH的典型发现,并且在这些评估之前≥3个月的有效抗凝。
恶性肿瘤的历史,IE。过去或治愈癌症,通过外科和病理报告确认。如果满足临床,内窥镜,组织学和放射性标准,则接受炎症性肠病(IBD)的诊断12..先前VTE的证据是基于临床症状和记录的富静脉血栓形成的血管血栓或超声证据,或在事件时的高概率肺扫描。仅当在评估时持续评级甲状腺激素替代疗法。在第一次诊断右心导管患者时从患者的医疗历史中提取所有数据。
统计分析
为了描述研究人群,连续数据用平均值±表示SD..由于其偏态分布,年龄、体重指数和血流动力学数据以中位数(四分位数范围)表示。分类特征是通过感染患者的数量来描述的。百分比的计算忽略了遗漏的观察结果。对于表2所列的因素,分别从定性数据和连续数据的Chi-squared和Mann-Whitney检验中获得了探索性未校正的p值⇓.
通过Logistic回归调查了推定的风险因素以其预后相关性。由于性别,年龄和专家中心(边缘效应)调整的风险因素的简单分析与性别,年龄,专家中心和所有其他风险因素的风险因素进行了多种分析,如表3所示⇓(部分效果)。通过Spearman的部分相关性(适用于性别,年龄和专家中心)的危险因素来研究简单和多种结果之间的差异。检查主要效果模型的可能偏离。从对照组观察到3.5%(4.3%)的甲状腺(恶性肿瘤)患者的比例开始,目前的研究将具有88%(94%)的力量,以检测3.0至a的边际赔率比(或)α= 0.05的显着性水平。结果呈现为ORS和相应的95%置信区间(CIS)和P值。
由于人数少,布拉迪斯拉发的患者被加入了维也纳队列。根据最近的数据显示,葡萄球菌DNA在大多数豌豆标本从VA分流携带7.,这些受试者与心脏起搏器感染的患者分组。由于在布拉格无法对未计划进行手术的患者进行血型测定,因此不能将血型分析纳入主要分析。因此,0型血的作用与在不包括来自布拉格患者的单独多物流模型中研究了所有其他血型,但调整所有风险因素。
因为风险因素的发生低,或者甚至相对较大,估计效果通过logistic回归的惩罚可能性13..CIs是通过轮廓惩罚似然法获得的,在专门的计算机程序中实现14.,它提供比标准沃尔德方法更可靠的结果。p值≤0.05被认为是统计学意义的。
结果
学习人口
回顾性地研究了第一次诊断右心导管术时回顾性地研究了687例CTEPH(n = 433,63%)和非苯均栓(n = 254,37%)。维也纳医科大学收集了359名患者,其中医院布拉格医科大学医科大学患有9例患者,包括95名患者,医科大学/苏堡/萨尔贡献233名患者(表1⇑).
表2中描述了研究人群的细节⇑.患者特征的差异部分是由于各个参与中心的转诊模式不同。虽然在维也纳和布拉格的肺血管中心都是PEA和普通肺动脉高压转诊中心,但PEA方案以及肺和重症监护中心的实力是洪堡患者人数的主要决定因素。
CTEPH患者的中位数(58.0yrs)平均高于非苯并栓塞pH患者(50.5岁;图1⇓).CTEPH中有52%的女性,非致苯并栓塞pH诊断类别中有66%。平均而言,在第一个症状后建立了2年的诊断(通常在劳累的未解释的呼吸困难)之后。在诊断时,CTEPH和非苯并栓塞pH的函数类的分布类似,大多数患者介绍III级/ IV级(83%的CTEPH患者与78%的非血栓栓塞性PH患者)。在大多数患者中,评估了6分钟步行距离,但无法报告,因为在1996-1999年有太多的缺失值。尽管每个参与中心都提供手术,但PEA的比率在47%(维也纳)、65%(洪堡)和72%(布拉格;表1⇑).
临床历史旨在提示CTeph的血栓栓塞来源。虽然近70%的CTEPH患者患有VTE的历史,而且只有11%的非网络博pH值报告。在CTEPH组(n = 225,52.2%)中经常出现常见的VTE,并且在非网络栓塞pH基团中罕见(n = 6,3.2%)。以前的腿部创伤发生在9名CTEPH患者中,并没有任何非苯并栓塞患者。CTEPH组中有13例ARM静脉血栓形成,其中一个在非网络栓塞pH组中。
没有一例慢性红斑狼疮患者出现系统性红斑狼疮。CTEPH患者血红蛋白异常发生率为2.1%,骨髓炎发生率为1.2%,慢性阻塞性肺病发生率为1.5%。CTEPH以恶性肿瘤史多见(12.2与4.7%),主要是乳腺癌,胃肠癌,黑素瘤,前列腺癌和研讨会。癌症诊断和CTEP的时间间隔为5-10毫秒。
虽然起搏器通常在诊断群体中同样经常频繁(CTHEPH中1.4%,但在非苯甲酰均匀的pH值1.2%,但在四个CTEPH患者中观察到具有感染史的起搏器,但在任何非肺栓塞pH的患者中没有任何患者。
CTEPH的危险因素
根据CTEPH的当前知识选择推定的危险因素进入Logistic回归模型。Logistic回归分析的结果适用于585名完整数据集的患者。
多元分析证实,脾切除、VA分流和/或起搏器感染是CTEPH的危险因素(表3⇑).在这个多中心观察中,IBD没有达到统计学意义,尽管CTEPH组有12例患者受到影响,而非血栓栓塞的PH组只有3例。与预期的一样,既往和复发静脉血栓栓塞与CTEPH密切相关。慢性静脉溃疡在CTEPH诊断组中更为普遍,且在多重分析中具有边缘性意义。持续的甲状腺替代治疗与CTEPH的诊断密切相关。
简单分析和多重分析结果之间的差异可以用相关性来解释。既往和复发静脉血栓栓塞呈正相关(r = 0.75),异常血红蛋白和脾切除术呈正相关(r = 0.50)。其他相关系数绝对值均在0.30以下。由于无显著性,未对假定的危险因素进行交互(效应修正)评估。
当分析血液组时,必须排除来自布拉格的数据,因为在非苯并栓塞pH组中没有该中心的条目。在495名患者中,在模型中调整所有其他变量后,二元变量血液组不是0是诊断CTPH(或2.09,95%CI 1.12-3.94; P = 0.019)的预测因子。
讨论
目前登记的患者代表了最大的当代人口CTEPH,包括可手术和不可手术的病例,从而提供了一个最新的描述这种孤儿病在西方世界。以前,大量的病人系列来自医学15.-17.和手术数据库18.那19.,最近的代表1,500名患者的深入分析20..在过去的20年里,已经认识到,有几种病症和疾病可能与古典毛细血管PAH相关联21.-23..同样,最近的181系列5.那9.和257名患者6.诊断为CTEPH已鉴定与CTEPH的发育相关的不同的医疗条件(相关的医疗条件)。这些包括脾切除术5.那6.,Va分流治疗脑积水,以及其他永久性中心静脉内线,IBD和骨髓炎9..
本研究的目的是在CTEPH患者的大数据库中确认已知的和检测新的相关医疗条件。总的来说,CTEPH患者往往年龄较大,与非血栓性PH患者相比,往往有更多的共病。主要发现是,以前报告的相关医疗条件基本上得到了证实,包括关于APA/LAC患病率的信息3.,并与脾切除术、VA分流术相关5.和0以外的血液组4..无论患者是否患有肺动脉高压,患病率都是相似的6.或急性静脉血栓栓塞患者未发展为CTEPH5.被视为对照。相比之下,没有发现IBD和骨髓炎在CTeph患者中更普遍。先前和复发性VTE,慢性静脉溃疡,甲状腺激素替代疗法和恶性肿瘤与来自几个欧洲中心的433名患者中的CTEPH相关。比以前的VTE的常见率大1那24.69%的CTEPH患者可能是由于参与PEA专家中心对血栓的认识提高所致。
甲状腺疾病
亚临床甲状腺功能亢进症的患病率为一般人群的4-8%,女性患者较高的百年人数为4-8%> 60岁25..相比之下,在年龄为> - 49岁的人群中,公认的甲状腺疾病(自述甲状腺疾病史或目前接受左甲状腺素治疗)的患病率为10%26..因此,观察甲状腺激素置换下的CTEPH〜20%的患者不仅与非胞间栓塞pH比较剂有统计学意义,但似乎在生物学上有意义。这些数据涉及到最近的工作,证明在356例患者观察中,在非网络博栓(Nonthromboembolic pH值中的甲状腺疾病24%流行27..然而,当广泛的血清学甲状腺改变的研究,只有50-70%的患者有侵袭性证实PH27.,本数据收集仅限于诊断时正在进行的医学甲状腺替代疗法。基于可用数据,不能说开发CTEPH的风险可归因于甲状腺功能减退症或甲状腺激素替代疗法,或两者。
已经表明,患有中度甲状腺功能亢进的患者处于血栓形成的风险增加28..此外,用左旋呋喃治疗增加von Willebrand因子(VWF)水平并缩短在体外血小板插塞形成为胶原肾上腺素诱导的闭合时间29..目前的作者之前表明,CTEPH患者的FVIII / vWF水平高于健康的受试者和PAH患者4..豌豆后一年这些水平不变,表明FVIII / vWF在疾病发病机制中的作用4..根据关于遗传因素确定FVIII / VWF血浆浓度变化的知识30.,除了0以外的血型在CTEPH患者中更普遍4.,在注册处确认的发现。
癌症
流行病学研究已将恶性肿瘤鉴定为独立的血栓形成危险因素,并表明癌症患者患有初始和复发性静脉血栓栓塞事件的风险增加。在癌症患者中,化疗和其他治疗的影响将这种风险化合物。组织因子,凝血酶和其他凝血因子与肿瘤细胞和宿主血管细胞表达的蛋白酶活化受体蛋白的相互作用导致诱导与血管生成,细胞存活和细胞粘附和迁移相关的基因31..登记的结果支持恶性肿瘤与CTEPH相关的概念。虽然有几种恶性肿瘤已被发现与静脉血栓栓塞有关32.,CTeph相关的癌症似乎在CTeph诊断之前已经存在了几年。无论是治疗相关的因素,例如辅助激素替代疗法的作用,目前还不能从本研究中明确。然而,根据结果,肿瘤存活者的肺动脉高压应该是寻找CTEPH的信号,而不是肺动脉高压的其他病因。
支持声明
本研究在第6框架计划(合同NO:LSHM-CT-2005-018725,Pulmotension)下收到了欧洲委员会的财政支持。本出版物仅反映了作者的意见和欧洲共同体决不对于任何可能由其中所载信息进行的任何使用责任。
兴趣表
没有宣布。
脚注
对于编辑评论,请参见第230页。
- 已收到2008年6月9日。
- 公认2008年9月1日。
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