摘要
非结核分枝杆菌(NTM)在人类中表现出异质致病性。通过对医学文献的系统检索,确定了能够产生NTM肺病(NTMLD)易感性的已知和潜在人为因素的文章,并在本研究中进行了回顾。
已知已有结构性肺病的患者存在NTMLD的风险。自1980年代以来,人们认识到其他易受影响的群体,特别是以前没有肺病的中年不吸烟者(包括温德米尔夫人综合症患者)和基因决定的细胞介导免疫缺陷患者,包括白细胞介素-12/干扰素-γ轴异常、某些人类白细胞抗原等位基因、囊性纤维化跨膜传导调节突变、以及溶质载体11A1(或天然抗性相关巨噬细胞蛋白1)和维生素D受体的多态性。
关于NTMLD易感性的获得性全身性原因的信息也越来越多,包括针对干扰素-γ的抑制性抗体,绝经后内源性雌激素水平下降,乳糜泻和暴露于使用膳食植物雌激素。目前尚不清楚免疫抑制因素,如口服皮质类固醇治疗、慢性肾衰竭、糖尿病和其他已知的肺结核危险因素,是否也是NTMLD发展的危险因素。在处理这类病人时应谨慎。
非结核分枝杆菌(NTM)是一组约100种细菌,普遍存在于土壤和水中,并表现出不同的致病性。NTM是机会主义者,需要局部或全身宿主免疫缺陷才能引起人类疾病。本研究回顾了与先天性和获得性疾病相关的证据,这些疾病可能使个体易患NTM肺病(NTMLD)。
NTM的分类已经进化,涉及的生物数量也大大增加。最初,分枝杆菌的分类是基于表型的,并且仅限于对已知病原体的鉴定。结核分枝杆菌,牛分枝杆菌和m . avium-intracellulare复杂的(MAC)。然后根据色素产量和生长速度将NTM分为四组。Runyon组I-III为慢生长组,IV组为快速生长组1.分枝杆菌的分类和鉴定的早期历史已由沃林斯基总结2.
16S核糖体DNA基因测序的发展提高了物种鉴定的准确性,并导致许多分枝杆菌新种的描述。然而,较老的基于表型的分类系统仍然具有临床相关性。例如,快速生长的分枝杆菌通常比生长较慢的分枝杆菌毒性较小3.尽管它们形成生物膜的能力和对各种环境条件的耐受性有助于它们引起医院疾病的能力。
方法
在PubMed上搜索英文文章,搜索词组合包括“分枝杆菌”、“非结核分枝杆菌”、“非典型分枝杆菌”、“鸟胞内分枝杆菌”、“温德米尔夫人综合征”、“支气管扩张”、“囊性纤维化”、“免疫缺陷”、“免疫抑制”、“易感性”、“危险因素”、“干扰素γ”、“肿瘤坏死因子”、“人类免疫缺陷病毒”、“移植”、“癌症”和“恶性肿瘤”。最初的搜索发现了1822篇文章。对这些内容进行了筛选,以确保与审查主题相关。然后在文章参考列表中搜索其他相关文章。审查了大约180篇文章。关于证据强度的信息是从原始研究文章中收集的。然而,与结核病等疾病相比,对NTM感染和疾病风险的估计不那么确定,因为大多数人群中NTM的分母是未知的。
对分枝杆菌疾病的系统性防御
正常宿主对分枝杆菌感染的免疫反应已在其他地方描述过4,5.分枝杆菌细胞壁中的脂arabinman聚糖与巨噬细胞toll样受体(TLR)2结合6,诱导细胞因子白介素(IL)-12和肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生。IL-12在活化的t细胞和自然杀伤细胞表面与其受体IL-12R结合。IL-12/IL-12R复合物上调干扰素(IFN)-γ的产生通过转录4 (STAT4)信号通路的信号转换器和激活器。
干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α
IFN-γ是一种细胞外促炎细胞因子,可激活免疫系统的先天和适应性分支,主要用于应对细胞内微生物感染。其作用包括:刺激其他促炎细胞因子的产生,如TNF-α和IL-12;抑制抗炎细胞因子的产生,如IL-4;上调巨噬细胞和其他抗原呈递细胞表面MHCⅱ类的表达;刺激b淋巴细胞产生免疫球蛋白(Ig);促进辅助性t淋巴细胞(Th)向Th1表型分化;促进抗炎Th2淋巴细胞凋亡7.
IFN-γ与IFN-γ受体(IFN-γ r)结合。该受体是异源二聚体,具有IFN-γR1和IFN-γR2链,存在于许多炎症细胞表面。IFN-γ与IFN-γ r的结合导致核基因表达的调节通过Janus激酶(JAK)-STAT信号通路如下。与IFN-γR相关的JAK磷酸化STAT1。它进入细胞核,在那里与IFN-γ诱导基因的启动子区域结合7.这些基因的功能包括促进MHC-I和-II表达,调节白细胞-上皮细胞相互作用,促进炎症细胞因子合成和自由基形成8.这些功能是对大多数微生物病原体的先天和获得性免疫反应的关键方面,并且与对分枝杆菌疾病的系统性防御有关。
TNF-α由多种炎症细胞,主要是巨噬细胞释放,以响应分枝杆菌脂阿拉伯糖甘露聚糖的免疫识别。TNF-α与巨噬细胞膜结合的TNF-α受体1和2结合,通过胞内核因子(NF)-κB通路调节基因表达9,10.TNF-α招募并激活其他炎症细胞,似乎是肉芽肿形成的必要条件11.增加对分枝杆菌疾病的易感性是公认的TNF-α拮抗剂治疗的副作用12.
分枝杆菌毒力因子
分枝杆菌毒力的分子基础最近进行了综述13,14.它主要存在于细胞包膜的成分中。其中包括脂阿拉伯糖甘露聚糖,一种通过阻断吞噬体成熟促进细胞内分枝杆菌存活的多糖15;海藻糖二mycolate(或脐带因子),一种糖脂,通过调节IFN-α分泌发挥高炎症作用,并与空化病有关16.重要的分泌产物包括:过氧化氢酶17;抑制溶酶体融合的蛋白激酶G18;增强细胞内存活蛋白,抑制t细胞增殖在体外19.
NTM的毒力因物种而异,但在免疫能力强的个体中通常较低。鉴于NTM在环境中的普遍存在,为了疾病的发展,可能需要高度暴露或局部或全身宿主免疫缺陷20..
NTMLD易感性
已知已有结构性肺病的患者发生NTMLD的风险增加。在多项横断面和队列研究中,与NTMLD风险相关的呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺病、支气管扩张、囊性纤维化(CF)、既往结核病、矽肺病、尘肺病和肺泡蛋白沉积症21- - - - - -30..其他已确定的NTMLD风险因素包括年龄增长、男性、吸烟、酗酒、居住在城市或沿海环境以及参与采矿和冶炼31.自20世纪80年代以来,已经确定了其他易感人群,特别是以前没有肺部疾病的中年非吸烟者(这一群体包括患有温德米尔夫人综合症的人)32)和细胞介导免疫的遗传缺陷患者。此外,关于一些获得性的对NTM疾病易感性的全身性原因的信息正在积累。本研究的其余部分审查了可能在增加对NTMLD易感性方面发挥作用的局部和全身因素。对于所讨论的大多数因素,表1⇓概述相关调查,并说明支持该协会的已发表证据的水平。
表1 -
非结核分枝杆菌(NTM)肺部疾病(NTMLD)易感性检测方法综述
机械因素和局部免疫受损
MAC感染开始时,分枝杆菌毒力因子,纤维连接蛋白附着在受损粘膜表面暴露的细胞外基质中的纤维连接蛋白上70.在体外在人体组织中的研究表明,NTM只能够粘附在受损的粘膜上,而不像结核分枝杆菌,哪个粘在完整的粘膜上71.慢性肺部疾病引起的局部免疫功能损害和粘膜损伤共同增加了NTMLD的倾向。影响局部免疫的因素包括分泌物清除受损、气道表面液体成分异常、痰成分异常以及持续炎症引起的气道损伤72.理论上,局部灌注受损可能降低组织氧合,降低血源性保护因子的可及性。
支气管扩张
支气管扩张和NTM肺感染(NTMLI)经常共存,往往难以区分原因和影响。在英国的成人支气管扩张患者中,NTMLI和NTMLD的患病率分别为10%和3%24.有无NTMLI证据的患者在年龄、性别或肺活量测定结果上均无差异。计算机断层扫描(CT)显示外周粘液堵塞在NTMLI患者中更为常见。这就提出了一种可能性,即停滞的分泌物为NTM(和其他生物体)的增殖提供了重要的媒介。本文作者认为,支气管扩张中气道清除方法的最佳使用可以防止NTMLD的发展或进展。虽然支气管扩张是NTMLI和NTMLD的危险因素,但没有一致的证据表明NTMLD与支气管扩张的严重程度相关24,30..
囊性纤维化
在一些横断面和队列研究中,CF与NTMLI患病率增加有关33- - - - - -45.CF的易感性机制可能与非CF的支气管扩张相似。外周粘液堵塞在CF中比在非CF支气管扩张中更常见24,59.
自20世纪90年代初以来,CF中NTMLI的患病率有所增加73.建议的解释包括检测频率的增加,采样和培养技术的改进,以及CF患者寿命的延长,因为感染NTM需要数十年的暴露时间,或者轻微的CF肺病不仅允许更长的生存时间,而且在某种程度上为NTM提供了更合适的环境33.
胃食管反流病
胃食管反流病(GORD)似乎在NTMLD患者中很常见46,47.汤姆森et al。46研究了58例MAC肺病(MACLD)患者。临床诊断GORD在MACLD患者中比在年龄匹配的对照组中更常见与28%;p < 0.019)。由于MAC患者更常接受抑酸治疗et al。46推测抑酸可能通过促进胃液中NTM的存活而增加NTMLD的风险。然而,他们也指出,抑酸疗法可能只是反映了更严重的GORD。
Kohet al。47对58例2型NTMLD患者进行了24小时pH监测m .脓肿);26%表现为GORD。GORD患者在CT上表现出更广泛的气道疾病(支气管扩张,中位数为4)与两叶;P = 0.008),痰涂片更容易出现抗酸杆菌(80与44%;p = 0.033)。只有27%的NTMLD和GORD患者报告有反流症状。
因此,尚不清楚是否GORD症状在咳嗽患者中更常见,是否GORD仅在引起气道疾病并易患NTM疾病时才相关,或者是否反流单独增加了NTMLD的风险,例如通过将NTM送入气道。
2型NTMLD和温德米尔夫人综合症
1989年,普林斯et al。74报告了一系列没有明显易感因素的MACLD患者;81%的患者为女性,76%的患者表现为纤维结节型(2型)NTMLD,而不是典型的空泡型(1型)。后来清楚地表明,这种综合征在由非MAC的NTM引起的肺部疾病中也很常见73.患者通常是白人,女性和绝经后74- - - - - -76.赖希和约翰逊76在这些个体中,疾病通常发生在右中叶(RML)和舌部。他们提出,这种综合征与一种自觉止咳的挑剔习惯有关,并将其命名为温德米尔夫人综合征32.
温德米尔夫人综合症的真实性受到了质疑。一些作者指出,患有肌病、中风或其他与咳嗽受损有关的疾病的患者患NTMLD的风险并不会增加77.Reich和Johnson研究的患者中没有习惯性咳嗽抑制的病史76.然而,此后有几份报告记录了咳嗽抑制78,79.另一个问题是,NTMLD对RML和语言的影响是否比预期的更频繁;Huang对31例2型MACLD患者的研究et al。80没有发现任何解剖部位的偏好。赖希和约翰逊76发现疾病局限于RML或舌部的病例仅占21%,这可能是偶然的20..
有解剖因素可能使RML和舌更容易发生NTMLD。这两个部位均表现出相对缺乏侧支通气,且有长而窄的支气管,直立时依赖支气管。这两种特征都可能妨碍分泌物的清除81.来自心脏的反复振动(与重力一起)也可能阻碍这些耳垂分泌物的清除。
某些身体特征似乎在2型NTMLD患者中更常见。这些症状包括身材修长、漏斗胸、脊柱侧弯和二尖瓣脱垂80,82,83.许多这些特征类似于遗传性结缔组织疾病,如马凡氏综合征和与高ige综合征相关的表型20..目前尚不清楚这种表型是否是系统性免疫缺陷的附带现象,或者骨骼畸形和随之而来的肺解剖和力学改变是否会损害支气管分泌物的清除。在马凡氏综合征中,支气管扩张和肺炎的易感性增加84和高ige综合征85.最后,溶质载体11A1 (SLC11A1)可能与温德米尔夫人综合征有关;稍后将对此进行更详细的讨论。
全身免疫受损和NTMLD
自20世纪90年代末以来,随着几种影响细胞介导免疫的突变的确定,分枝杆菌疾病易感性的分子基础得到了更好的表征。例如涉及IL-12的突变48和干扰素-γRs86.然而,只有35%的hiv阴性的弥散性NTM患者表现出可识别的遗传异常20..黄调查的大多数NTMLD患者et al。87未发现IFN-γR或SLC11A1突变的证据。这些患者肉芽肿的形成是正常的88,反映了完整的细胞介导免疫89.
先天性和遗传性易感性的NTMLD
对分枝杆菌疾病的孟德尔易感性90表示部分或全部局限于NTMLD的遗传疾病引起的免疫缺陷。这类疾病都是由编码细胞因子、受体和IL-12/IFN-γ轴下游信号转导蛋白的基因突变引起的。与这些疾病相关的NTM易感性并不局限于肺部疾病;事实上,该组中描述的大多数NTM感染都是播散性或肺外感染。然而,关于这些罕见疾病的文献目前仅限于病例报告和病例系列48- - - - - -54.
已经描述了IL-12/IFN-γ/STAT1信号通路中的许多遗传缺陷。已有超过150人记录有这种缺陷,其中大多数是由于复发性NTM感染而被发现的52.在编码IL-12、IL-12Rβ1、IFN-γR1、IFN-γR2和STAT1的基因中已经发现了与临床相关的突变4,48,50,86.虽然IFN-γ缺乏与播散性相关,但IFN-γ本身的突变尚未被描述结核分枝杆菌疾病已被报道91.
大多数影响IFN-γ r1、IFN-γ r2和STAT1的突变表现为常染色体显性遗传模式,仅引起IFN-γ信号传导的部分损伤86.复发性分枝杆菌病首先在青春期或成年期(平均年龄13.4岁)变得明显,在接受卡介苗(BCG)疫苗接种的患者中,发病似乎延迟86.肉芽肿形成是正常的92.这些患者通常对抗细菌化疗或外源性IFN-γ有反应86.它们对沙门氏菌和组织原体感染的敏感性增加,但对病毒感染仍有抵抗力4.
相比之下,大多数影响IFN-γ信号的常染色体隐性突变患者表现出IFN-γ活性完全缺失86.在隐性STAT1突变的情况下,其他ifn的活性也缺失,导致易受病毒感染。复发性播散性感染患者通常出现在儿童早期,对抗菌药物治疗反应较差4,86.肉芽肿不存在或形成不良,组织中存在大量分枝杆菌92.造血干细胞移植偶有成功的报道93.
编码IL-12的p40亚基的基因突变导致IL-12缺乏或缺失。编码IL-12Rβ1亚基的基因突变导致IL-12信号传导受损。皮卡德et al。48报道了一系列13例IL-12缺乏症患者。表型似乎是可变的;13例患者中有12例有分枝杆菌病史,所有接种卡介苗的儿童随后均发生播散性感染。然而,IL-12缺乏症患者的总死亡率低于IFN-γR完全缺乏症患者,肉芽肿形成通常得以保留。
与IL-12Rβ1缺乏相关的表型异常是轻微的。据报道,一系列受影响的个体发现分枝杆菌疾病的发病率增加(主要是m . avium),但没有复发病例,死亡率低50.Fieschiet al。50推测IL-12可能是针对分枝杆菌的免疫反应的冗余部分。
其他原发性免疫缺陷疾病
NF-κB必需调节基因的罕见突变与先天性和适应性免疫的严重x连锁损伤有关。这些患者易受各种感染,包括由NTM引起的感染94.一个法国家庭被描述为以复发性分枝杆菌疾病(播散性卡介苗感染和TB)为特征的x连锁隐性综合征,NF-κB必需调节剂或IL-12/IFN-γ轴未检测到异常95.
慢性肉芽肿性疾病很少与NTMLD相关55.x连锁超igm综合征仅与结核病易感性相关96.
人白细胞抗原等位基因
一些作者报道了人类白细胞抗原(hla)与结核病易感性之间的关联,主要是I类抗原A10和B8以及II类抗原DR2 (DRB1*1501)。97.hiv阳性的弥散性MAC患者HLA基因分型结果显示,与DR2、DQB1*0601和DRB1*0701等位基因呈正相关,与DMA*0102等位基因呈负相关98.两个日本研究小组发现,包括DR6、DQ4、A33和A26在内的HLA抗原在没有肺部疾病的MACLD患者中更为常见56,57;A26与疾病进展相关。
CF跨膜电导调节因子突变
CF跨膜传导调节因子(CFTR)突变体的杂合性与CF的表型表现有关,如慢性胰腺炎、鼻窦炎和支气管扩张99.高达24%的CF患者表现出NTMLI的证据33.在对金正日的研究中et al。61,单个CFTR突变的患者更有可能出现放射学上的NTMLD进展。一些作者认为2型NTMLD可能是一种圆锥CF的77.Ziedalskiet al。59对50例特发性支气管扩张或NTMLD患者(后者组20例)进行CFTR突变和汗液氯化物浓度升高检测。在研究组中,50%的病理性CFTR突变为杂合或纯合,20%符合CF的诊断标准。在另一份报告中,24%的NTMLD患者表现出至少一种CFTR突变60.
CFTR突变在欧洲人中很常见One hundred.随着额外的罕见CFTR等位基因被添加到已经描述的1,150个突变中,这种突变将变得更加普遍101.CFTR等位基因杂合性的临床意义在很大程度上有待澄清。
α1抗胰蛋白酶
很少有文献支持α和α之间的联系1抗胰蛋白酶(α1-AT)突变和NTMLD。金et al。61比较α正常与异常患者NTMLD的CT表现1-AT表型,在诊断或随访期间没有发现差异。Kaminskaet al。102研究支气管扩张和肺部感染的快速生长NTM患者;31%表现为α异常1——基因型与27%的患者仅感染化脓性细菌(p值未报道)。尚不清楚α1-AT突变倾向于独立于与α相关的气道疾病的NTMLD1——缺乏103.
SLC11A1:天然耐药相关巨噬细胞蛋白
SLC11A1或天然耐药相关巨噬细胞蛋白1 (NRAMP1)是一种离子转运体,在吞噬过程中定位于溶酶体膜,在那里它作为二价阳离子转运体104.已发表的文献表明一些SLC11A1多态性与NTMLD之间存在关联。Kohet al。58比较了41例2型NTMLD患者中3种SLC11A1多态性的流行情况m . intracellulare和m .脓肿)与50名健康对照者外显子15内含子4、密码子543或3 ' -非翻译区多态性的杂合性与NTMLD风险增加相关,比值比分别为2.78、5.74和9.54。然而,早期研究中有8例患者和4例对照黄et al。87发现SLC11A1多态性与NTMLD之间没有关联。荟萃分析发现SLC11A1多态性与结核病之间没有关联105.
维生素D受体多态性
维生素D受体(VDRs)在巨噬细胞和活化淋巴细胞表面表达。维生素D被认为对这些细胞具有多种免疫调节作用,包括抑制IFN-γ和IL-12的产生,其净效应是有利于Th2的增殖和活性,而不是Th1106.Th1被认为产生有利于肉芽肿形成和细胞介导免疫的细胞因子谱,而Th2活性有利于体液免疫107.Th1和Th2反应之间的不平衡与包括哮喘在内的多种免疫和感染性疾病的发病机制有关108,109,特异反应性107溃疡性结肠炎110,利什曼病111、结核病112和麻风病113.
一些研究小组已经报道了VDR多态性与结核病风险之间的关联114.因此,VDR多态性可能会影响对NTMLD的易感性。德et al。62测试了56例m . malmoense肺部疾病为三种VDR多态性,并发现患病率降低黄杆菌属okeanokoitesI (FokI) f多态性和增加的患病率pasteuranis醋菌亚种pasteuranisI A和水生栖热菌YTI I (TaqI) t多态性。然而,田中et al。115对111名日本MACLD患者和177名健康对照进行了FokI和TaqI多态性检测,发现患病率与对照组相比没有差异。
在瑞典一项纳入14335例患者的队列研究中,腹腔疾病(一种小肠慢性炎症性疾病)与结核病风险增加相关(风险比3.74)116.Ludvigssonet al。116推测维生素D吸收不良可能是原因之一。目前还没有关于乳糜泻患者中NTM疾病的发表文献。
toll样受体2
tlr,人类的Toll受体果蝇介导先天免疫系统对细菌抗原的识别117.TLR2已被确定为人类巨噬细胞识别分枝杆菌的手段6.
Ryuet al。118研究了17例NTM肺疾病(MAC和m .脓肿),测定外周血单核细胞TLR2 mRNA、TNF-α mRNA、IL-12 mRNA、TNF-α和il - 12p40亚基的产生。暴露于MAC后,NTM患者单核细胞产生的这些产物水平低于健康对照组单核细胞产生的这些产物水平。在存在中和性抗tlr2抗体的情况下暴露于MAC,减少了对照组中mRNA和细胞因子的测量产生;在NTM患者中没有观察到降低。这些结果表明TLR2的缺陷导致了NTM疾病的易感性。
获得性NTM易感性
艾滋病毒
播散性MAC一直被认为是艾滋病的并发症119.有趣的是,孤立的MACLD在hiv阳性患者中并不常见,即使在CD4计数非常低的病例中也是如此120.这一事实强调了异常气道黏膜作为MACLD起始因素的重要性。
恶性肿瘤
癌症和结核病之间的联系是公认的121.许多报告肺和肺外NTM疾病的患者与实体和血液系统恶性肿瘤已发表122- - - - - -124.任何关联都可能继发于细胞介导免疫缺陷125.NTMLD在癌症患者中并不常见,但其发病率可能高于一般人群73.雅各布森et al。126发现年发病率为2.5例m . kansasii在美国南部的一个肿瘤中心每10万名登记患者中一般人群的年发病率估计为每10万人中1.0-1.8人73.目前尚不清楚这些感染是否由恶性肿瘤、抗肿瘤化疗、皮质类固醇、留置血管导管或合并症(如糖尿病)引发。
在不同部位,白血病是NTM疾病比实体恶性肿瘤更强的危险因素126.毛细胞白血病是血液学恶性肿瘤最强烈相关的NTM疾病的文献127.在这种情况下,分枝杆菌病的发病率约为5%122.这种疾病中单核细胞减少和单核细胞功能受损可以解释这种关联123.有几份NTM病与其他急性和慢性白血病相关的报告124,128- - - - - -131.
快速生长的分枝杆菌感染发生在癌症患者中123,129,132- - - - - -134.大多数与静脉注射有关123.
器官移植
Doucette和Fishman对实体器官和造血干细胞移植(HSCT)受者中NTM疾病的文献进行了综述135.HSCT中NTM病的发生率为0.4-4.9%135,136,通常为血管导管相关感染;然而,30%的报告病例表现为肺部疾病。MAC是最常见的肺部病原体,也是儿童最常见的病原体136而快速生长的分枝杆菌是最常见的病原体。所有报道的HSCT后NTM疾病病例中有一半发生在移植物环境中与-宿主疾病,可能是因为这种疾病的治疗涉及抗tnf -α抗体136.
在心脏、肺、肝和肾移植受者中有NTM疾病的报道。报告的发病率分别为0.24 ~ 2.8、0.46 ~ 2.3、<0.1和0.16 ~ 0.38%135.在心脏移植受者中,在环孢素广泛使用之前,发病率可能更高137.肾和心脏移植受者通常发展为皮肤疾病,而肺移植受者通常发展为胸膜肺疾病。m . kansasii是最常见的病原体,MAC在肺移植后最常见,而快速生长的分枝杆菌不太重要(尽管在肾移植受者中仍然很突出)。当移植前分离NTM时,对随后NTM疾病风险的影响尚不清楚,但在感染得到治疗的患者中似乎很低135,138.
糖尿病
在糖尿病患者中有几例NTM病的报道,包括皮肤感染m . chelonae胰岛素注射部位139- - - - - -142MAC胸膜炎143,m . kansasii肺炎144化脓性甲状腺炎145,屈肌腱滑膜炎伴m . kansasii146和m . scrofulaceum147,148.NTM疾病的几个危险因素,如CF和皮质类固醇的使用,也是糖尿病的危险因素。目前尚无文献将糖尿病作为NTMLD的独立危险因素。
慢性肾衰竭
与导管出口部位(皮肤感染和腹膜炎)相关的NTM疾病是公认的腹膜透析并发症149.与生长缓慢的分枝杆菌相关的骨和关节感染病例也有报道150,151.在回顾性队列研究和文献综述中,慢性肾衰竭已被确定为NTM疾病的可能危险因素23,134,152.
肿瘤坏死因子-α拮抗剂
TNF-α拮抗剂包括单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗以及可溶性TNF-α受体依那西普。它们是许多炎症性疾病的有效治疗方法,包括类风湿关节炎和炎症性肠病153,154.英夫利昔单抗和阿达木单抗是比依那西普更有效的免疫抑制剂;除了与循环TNF-α结合外,它们还抑制淋巴细胞活化和IFN-γ的产生155.英夫利昔单抗还通过与跨膜TNF-α结合诱导免疫细胞凋亡156.与TNF-α拮抗剂相关的结核病风险增加已得到充分证实157,158英夫利昔单抗比药效较弱的依那西普更有效159.大多数病例发生在治疗的前90天内,因此可能代表潜伏结核感染(LTBI)的重新激活,而不是原发感染159.
关于NTMLD的文献比较有限。在美国食品和药物管理局对接受TNF-α拮抗剂治疗的患者记录的回顾中,NTMLD的报道远低于结核病(10.7%)与每10万例患者108.1例),英夫利昔单抗比依那西普更常见(率比2.08;p = 0.023)159.NTMLD发病率较低可能是因为结核分枝杆菌比NTM更致命,或者是因为在接受TNF-α拮抗剂治疗的患者中,已有的LTBI比亚临床NTMLD更常见。
据报道,依那西普治疗与致死性MACLD有关160致死性肺m . xenopi感染161致死性肺m .脓肿感染162,m . chelonae眼内炎163,m . xenopi脊柱骨髓炎164和肺m . szulgai感染165.后一种情况下,患者的治疗从依那西普改为阿达木单抗m . szulgai被确认。
目前的指南建议在开始TNF-α拮抗剂治疗前筛查活动性或非活动性结核病,并评估LTBI的风险166.如果可能的话,LTBI的治疗应该在开始使用TNF-α拮抗剂之前完成,这样活动性结核病就不会被设计用于LTBI的方案治疗。专家意见认为,活动性NTM患者应仅接受TNF-α拮抗剂联合抗细菌化疗73.
Anti-IFN -γ抗体
在多次报道复发性分枝杆菌感染患者中针对IFN-γ的高亲和力中和抗体167,168,帕特尔et al。69报告了35例复发性播散性NTM病或NTMLD患者的筛查结果。6例(17%)患者检测到抑制性IFN-γ抗体。在体外实验表明,这些抗体阻止IFN-γ与其受体结合。帕特尔et al。69无法确定这些抗体是致病的还是仅仅是长期高滴度循环IFN-γ的结果。
性荷尔蒙
2型NTMLD的患病率在绝经后上升。因此,女性性激素被认为可以预防这种情况169.雌雄性激素对小鼠巨噬细胞均有免疫调节作用。在津口的研究中et al。169结果显示,与对照组相比,切除卵巢的小鼠在感染MAC后表现出更高的分枝杆菌负荷。感染小鼠的巨噬细胞表现出增强在体外17β-雌二醇对MAC的抑制作用。睾酮对小鼠NTM易感性的影响尚不清楚。诱导巨噬细胞凋亡170减缓伤口愈合171,但也刺激巨噬细胞TNF-α的产生171.雄激素在分枝杆菌感染中的作用尚未得到研究。最后,伦et al。172据报道,在被mac感染的小鼠中,饲喂大豆或染料木素的IFN-γ产生减少,这表明饮食中的植物雌激素可能抵消内源性雌性性激素的抗细菌作用。没有关于性激素和人类对分枝杆菌疾病易感性的文献。
结论
已经审查了与NTMLD易感性增加有关的因素。这些可能是局部的或全身性的,先天性的或后天的。NTM通常需要气道黏膜异常才能引发支气管肺感染。加重粘膜表面损伤或增加NTM组织负担的局部因素可能促进疾病。这些症状包括气道炎症、纤毛功能障碍、痰成分异常、大气道或小气道粘液堵塞、支气管延长和侧枝通气缺失,这些都是RML和舌的特征。
一些原发性免疫缺陷状况会增加对全身性NTM疾病的易感性。IL-12/IFN-γ/STAT1轴的遗传缺陷易导致播散性NTM疾病。某些HLA等位基因、CFTR等位基因以及SLC11A1 (NRAMP1)和VDR的多态性可能增加对NTM病的易感性,同时保留免疫功能的其他方面。
目前尚不清楚对NTMLD的易感性是否可以作为一种孤立现象获得;候选机制包括抗ifn -γ自身抗体的发展,绝经后内源性雌激素水平的下降和膳食植物雌激素的使用。后两种机制仅在动物模型中进行了研究。
2型NTMLD和温德米尔夫人综合征的可能原因可以在上述所有类别中找到;它们包括RML和舌部的解剖特点,某些SLC11A1或CFTR基因变异的遗传,以及绝经后内源性雌激素分泌的下降。
需要进一步研究的重要领域包括吸烟、口服皮质类固醇治疗、慢性肾衰竭、糖尿病和其他已知的肺结核危险因素。从临床角度来看,对此类患者的管理应谨慎,更频繁的监测和/或降低治疗阈值可能是适当的。尽管有令人兴奋的新进展,但在完全了解非结核分枝杆菌肺病易感性相关因素的机制和相对重要性之前,还有很多东西需要学习。
致谢
作者感谢M. Empson(新西兰奥克兰奥克兰市医院免疫学系)在编写本文期间提供的建议。
- 收到了2007年10月23日。
- 接受2008年1月24日
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