抽象
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种异质性疾病,而不是很好的理解。在一秒钟内的用力呼气量被用于诊断和COPD的分期,但有广泛的接受,这是一个粗测量和敏感于较短的时间内发生变化。
COPD纵向的评价,以查明预测代用终点(ECLIPSE)是3年纵向研究具有四个具体目标:1)临床相关COPD亚型的定义;2)的该预测在这些亚型的疾病进展参数标识;3)生物标志物与COPD亚型和关联可以预测疾病进展的检查;和4)的新的遗传因子和/或生物标志物的鉴定,这两个关联在一起临床相关COPD亚型和预测疾病进展。
ECLIPSE计划招募全球倡议2,180 COPD患者的慢性阻塞性肺疾病类别II-IV和343吸烟和不吸烟的223个对照组。Study procedures are to be performed at baseline, 3 months, 6 months and every 6 months thereafter. Assessments include pulmonary function measurements (spirometry, impulse oscillometry and plethysmography), chest computed tomography, biomarker measurement (in blood, sputum, urine and exhaled breath condensate), health outcomes, body impedance, resting oxygen saturation and 6-min walking distance.
对慢性阻塞性肺疾病的纵向评估,以确定预测替代终点,是试图更好地描述慢性阻塞性肺疾病亚型以及定义其进展的预测标志物的最大研究。
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) causes 2.75 million deaths annually, representing the fourth leading cause of death worldwide1,并有大量的发病率2。COPD是一种多组分的疾病,包括肺实质,大的中心气道炎症和粘液纤毛功能障碍肺气肿,细支气管炎和小气道结构变化3。这些单独的因素合在一起导致了慢性气流限制,这是这种疾病的特征3,4。此外,有证据表明全身炎症反应和肺外效应也常见于慢性阻塞性肺病,虽然全身性炎症和慢性阻塞性肺病的全身性表现之间的关联依然不完全清楚。
传统上,无论是COPD的诊断和严重程度的评估是基于对肺功能检查五,6,并在用力呼气量变化在一秒钟(FEV1)随着时间的推移仍然是疾病进展的最广泛接受的措施。然而,FEV1有局限性,因为它只测量疾病的一个方面,并不能预测疾病的进展,尤其是在早期疾病7-9。此外,有类似FEV的患者1可能显示出非常不同的潜在病理,例如主要空域病(即肺气肿或气道疾病,表现为气道壁增厚8。另外,患者有类似FEV1也可以是在不同的功能状态。因此,单独肺功能评估不足以COPD的表征和有一个更好的了解的情况,显然需要的是包括慢性阻塞性肺病,这是一种综合征,而不是一种疾病。
为了应对COPD治疗的评估,也有必要适用和响应干预研究疾病进展的措施。虽然FEV1跌势,迄今为止,被视为黄金标准,不同的措施可能COPD的临床亚型内提供疾病活动和进展的更具体的评估。此外,需要用于使用的观测时间的基本长度FEV1作为疾病进展的一种衡量标准,能够在较短时间内评估疾病进展的生物标志物将是有用的。
慢性阻塞性肺病纵向评估以确定预测性替代终点(ECLIPSE)研究(在ClinicalTrials.gov上注册,带有标识符)NCT0029255210;葛兰素史克公司研究代码SCO104960)是3年纵向研究与识别预测与不同COPD亚型,以及可充当替代终点生物标记物的个体的疾病进展的参数的总体目标。本文章介绍了研究的目的和设计。
方法
研究目标
Eclipse的研究具有以下具体目标。1)调查问卷,肺功能检查,运动试验及与全球倡议个人慢性阻塞性肺疾病(GOLD)II-IV期慢性阻塞性肺病的临床相关的COPD亚型的定义计算机断层扫描(CT)的使用。2) Identification and definition of the parameters that predict disease progression over 3 yrs in clinically relevant COPD subtypes in individuals with GOLD stage II–IV COPD. For the purposes of the present study, disease progression is defined in terms of changes in lung function variables, symptoms, exacerbation frequency, exercise capacity and airway/lung parenchymal changes on chest CT scans. 3) Measurement of known biomarkers in blood, urine, sputum and breath condensate in order to identify those that correlate with clinically relevant COPD subtypes in individuals with GOLD stage II–IV COPD and which may serve as markers of disease progression. 4) Use of genetic analysis, proteomics, RNA transcriptomics and metabolomics for the identification of novel genetic factors and/or biomarkers that correlate with clinically relevant COPD subtypes in individuals with COPD and with one or more of the markers of disease progression.
研究设计
ECLIPSE是一个持续3年非介入纵向预期在46个中心在12个国家正在进行研究。Following a baseline visit, subjects are to be followed-up at a total of seven visits at: 3 months, 6 months and every 6 months thereafter for 3 yrs. In addition to the study visits, COPD patients are to be telephoned each month between clinic visits in order to assess exacerbation rates. All subjects are to continue to receive their normal prescribed medications throughout the study; no medications are prohibited during the study. The study is being conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and good clinical practice guidelines, and has been approved by the relevant ethics and review boards at the participating centres.
主体参与
计划将年龄在40-75岁的2180名COPD患者纳入研究,基线为支气管扩张剂后FEV1在小于预测值的80%的情况下,使用支气管扩张剂后的基线FEV1受试者的强迫肺活量(FVC)≤0.7,吸烟史≥10包岁。此外,566名对照受试者(支气管扩张剂后FEV)1>的85% pred和FEV10.7)年龄40-75岁的> /FVC被招募,形成两组:吸烟史≥10包岁的343例对照,吸烟史<1包岁的223例非吸烟对照。COPD患者及对照组纳入标准见表1⇓。排除标准(呼吸系统疾病相关诊断慢性阻塞性肺病和严重的α1抗胰蛋白酶缺乏症)、前病史(已知的历史重要的炎性疾病除了慢性阻塞性肺病,招生的COPD恶化在4周内,经过肺部手术,最近诊断为癌症,收到输血的研究开始前4周,无法行走,参加盲性药物研究中,治疗用口服糖皮质激素与辐射参与研究。此外,还采用了可能干扰研究或对受试者安全和药物滥用产生影响的严重失控疾病的通常标准。
测量结果
在ECLIPSE研究中测量的终点包括肺生理学、影像学、生物标记、健康结果和遗传学。端点列于表2中⇓;他们不按重要性顺序列出。
肺生理和成像的措施是中央参数。所有受检者在所有考察访问进行肺功能检查和脉冲振荡。体积描记法测量是要在选定的位点每年进行,以静态肺卷,气道阻力和比电导的记录。血液生物标志物是在所有网站进行评估,而痰,尿和呼出气冷凝液是在选定地点领取。At baseline and after 1 and 3 yrs, all subjects are to undergo a low-dose volumetric CT scan (120 kV peak, 40 mA and 1.00 or 1.25-mm slice thickness) at full inspiration. The radiation dose is estimated to be 1.67 mSv per CT study or 5 mSv for the entire ECLIPSE protocol. All scans are to be sent for evaluation at the central imaging unit at the University of British Columbia (Vancouver, BC, Canada).
学习型组织
本研究是由指导委员会指导下,由五个学术医生和研究赞助商,葛兰素史克公司的代表。六个学术调查报告,对具体的科学问题和建议子研究指导委员会的科学委员会。
讨论
COPD的特征在于异常的肺功能结果,重点是FEV1。因为小气道疾病是COPD和FEV的重要组成部分1不是小气道口径的变化非常敏感,其他措施可能更准确地反映小气道功能。此外,FEV1是否对慢性阻塞性肺病肺气肿的严重程度不敏感1可能表现出非常不同的潜在病理。作为严重程度的评估,FEV1临床参数不当有关(例如呼吸困难,生活质量和医疗费用)。为了长期跟踪慢性阻塞性肺病,研究使用FEV下降1for the assessment of COPD progression typically require ≥3 yrs, and the costs and efforts associated with studies of ≥3 yrs duration limit the number of novel drugs that can be considered for disease modification. Finally, although FEV1,以及肺功能的其他措施,可用于预后目的,死亡率和FEV之间的关联1当在预测方程中加入其他度量时,是否更强11。显然,需要更敏感的评估COPD严重性和疾病进展的措施。理想情况下,这些措施应该反映几个方面,例如炎症,结构变化,疾病活动度,对患者的生活和预后的影响。
气道炎症是COPD的发病机制的一个重要组成部分五,6。炎症可以通过不同的细胞分布特征来描述,这些特征可能反映了不同的炎症亚群12,13,以及增加多种炎症介质的水平14,15。气道炎症在一定程度上可以用诱导痰和呼出的呼吸冷凝液进行非侵入性研究,这两种方法都适用于ECLIPSE人群的亚群。全身性炎症越来越被认为是COPD的一个重要特征16。迄今为止,对c反应蛋白的研究最为广泛;然而,许多其他的标记物可能是重要的,在ECLIPSE研究中系统性炎症的分析是重要的。
CT扫描是ECLIPSE研究中确定不同致病表型的关键因素。将进行三次低剂量容积CT扫描和定量分析,作为依据结构变化和疾病进展评估将COPD划分为亚组的工具。CT肺密度测量可用于评估肺气肿的程度和分布以及气道壁的尺寸17。这一区域显然尚未完全发育,但以前的数据表明COPD的危险因素可能因CT上肺气肿/气道重构的识别而异。
急性加重是影响疾病的严重程度,生活的健康质量,病情恶化和死亡的重要事件18,而病情恶化的频率、类型和持续时间的特征可能是非常重要的。在ECLIPSE研究中,每月通过电话联系所有受试者,采用结构化的访谈计划以捕捉病情恶化。其他更详细的工具,如日记卡片,可能对这种描述更准确,但在来自几个不同国家的这么多人口中被认为是不可行的。
各种其他健康结果测量与COPD进展相关。在ECLIPSE研究中,使用改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表(dyspnoea scale)测量的呼吸困难是死亡率的独立预测指标9。这同样适用于圣乔治呼吸问卷调查得分情况19和锻炼能力20.。总的来说,任何单一的结果测量都不可能准确预测所有COPD患者的临床进展;月食研究的目的是检验人体的体重指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力指数11或其他预后指标可能对不同COPD亚型有价值。
慢性阻塞性肺病的共病条件是重要的,因为他们是频繁的,影响预后以及慢性阻塞性肺病的成本21。在ECLIPSE研究中,决定不排除心血管共病的受试者,除非他们的病情严重到不太可能完成3年的研究。然而,它决定排除有明显全身炎症的疾病,如类风湿关节炎和炎症性肠病。目前的作者意识到,这可能会引入偏见,或至少在一定程度上降低ECLIPSE研究结果的普遍性,但他们宁愿冒这个风险,也不愿用与copd无关的全身炎症感染人群。
一个研究,比如Eclipse,其目的是发现优于FEV的替代指标的主要困境1事实上,目前诊断和评估进展速度的金标准是FEV1。在ECLIPSE研究的挑战,因此,利用收集来形容COPD植根于COPD的经典定义模型的各种信息,但有更多的细节和捕捉不同过程的动态该结果在临床的能力亚群,最终弥补现被称为慢性阻塞性肺病的症状。人们认识到,从Eclipse研究确定假定的替代终点将需要在随后的研究中进一步测试。
总之,COPD纵向的评价,以确定预测代用终点研究是在大量的与描述慢性阻塞性肺疾病的亚型,限定疾病进展的预测或替代标志的主要目标对象的第一项研究中,和可能识别新靶标用于治疗干预。
临床试验
这项研究被注册在临床Trials.gov标识号:NCT00292552。
利益声明
感兴趣的声明为所有作者和研究本身可以找到在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
致谢
COPD纵向评价的成员确定预测代用终点(ECLIPSE)指导委员会是:H. Coxson(不列颠哥伦比亚省,温哥华,加拿大大学);L.爱德华兹(葛兰素史克,研究三角公园,NC,USA);K. Knobil(联席主席;葛兰素史克,格林福德,英国);D.洛马斯(剑桥,剑桥,英国的大学);W. MacNee(爱丁堡,爱丁堡大学,英国);E.西尔弗曼(Brigham妇女医院,波士顿,MA,USA);R.塔尔 - 辛格(葛兰素史克公司,普鲁士国王,PA,USA);J. Vestbo(联席主席;哈维德夫医院,哈维德夫,丹麦);和J.耶茨(葛兰素史克,研究三角园)。
ECLIPSE科学委员会的成员有:A. Agusti (Son Dureta医院和Cimera,帕尔马,西班牙);P. Calverley(英国利物浦安特里大学医院);B. Celli(美国马萨诸塞州波士顿市明爱圣伊丽莎白医疗中心);C. Crim(葛兰素史克(GlaxoSmithKline), Research Triangle Park);G. Hagan (GlaxoSmithKline, Greenford);w·马克尼(椅);S.雷纳德(内布拉斯加大学,奥马哈,美国东北部);R. talh - singer, E. Wouters(马斯特里赫特大学,荷兰马斯特里赫特);和j·耶茨。
- 收到2007年8月26日。
- 公认2007年12月21日。
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