摘要
对照研究表明,监测呼出的一氧化氮成分(F伊诺改善哮喘的治疗。然而,研究很少考虑临床实践中所见到的全部患者。F伊诺反映哮喘控制的时间是在一个常规的临床设置调查,并有意义F伊诺确定截断点和变更。
哮喘控制问卷的答案和F伊诺在341名未选择的哮喘患者中至少记录一次。整个人口和亚组被考虑,即。吸入皮质类固醇(ICS)-naïve和低或高至中(≤或>500 μg二丙酸倍氯米松当量·天)−1) ICS-dose组。
一个F伊诺减少<40%或增加<30%分别排除哮喘控制优化或恶化(阴性预测值分别为79%和82%)。在本研究的低剂量组中,减少>40%表示哮喘控制优化(阳性预测值(PPV)83%)。在ICS患者中,F伊诺>35 ppb预测ICS对哮喘控制的改善(PPV 68%)。在大多数情况下,1秒用力呼气量评估是没有用的。
总之,在给定的患者中,随着时间的推移,呼出的一氧化氮分数与哮喘控制显著相关。在使用高剂量吸入糖皮质激素的患者中,反映哮喘控制的呼出一氧化氮部分的总体能力降低。强迫一秒钟的呼气量在评估哮喘控制方面几乎没有额外价值。
哮喘控制是哮喘管理的主要目标1然而,哮喘是一种复杂的综合征,具有多种表型因素,如气道炎症、气道口径、支气管反应性和气道重塑。因此,准确评估哮喘控制可能需要采用多维方法,包括不同的参数,如症状、肺功能和生物标记物。Randomised试验最近表明,考虑炎症标志物(如痰嗜酸性粒细胞和气道高反应性)作为炎症替代物的哮喘治疗可改善哮喘控制2,3..气道炎症程度也可由呼出的一氧化氮含量(F伊诺),在激素性哮喘中升高4.哮喘恶化期间可进一步增加5,而吸入皮质类固醇(ICS)治疗后则出现下降6.这是琼斯的首次纵向研究et al。7显示出F伊诺监测以预测和诊断哮喘失控。此外,一项为期1年的随访随机研究增加了人们对监测的兴趣F伊诺在哮喘患者中通过证明F伊诺-引导的哮喘治疗导致ICS剂量的减少而不影响哮喘控制8.虽然最近的一项研究可能会稍微缓和这种热情9,所有这些数据表明F伊诺可能是纵向评估哮喘控制的一个有价值的指标。然而,与大多数对照试验一样,这些试验只涉及选定的患者,他们不一定代表所有的临床情况10.此外,还有几个关于应用的问题F伊诺监测在哮喘的日常管理中仍有待解决,包括临床意义的问题F伊诺分界点和变化11.
因此,目前的作者故意进行了一项研究,以证明F伊诺在未选择的哮喘患者人群中对哮喘控制进行纵向评估时,可认为具有临床重要性的截止值和变化。
为此,,F伊诺在三级哮喘门诊的病人中进行了多次监测。评估其反映和预测哮喘控制随时间的改善或恶化的能力,并与一秒用力呼气量(FEV)进行比较1),使用哮喘控制问卷(ACQ)12作为评估哮喘控制的黄金标准。
方法
主题
2004年1月1日至2007年4月30日期间,341名成年患者(164名男性,平均年龄±)sd41±16岁),在比利时布鲁塞尔Erasme大学医院胸科过敏哮喘门诊治疗标准诊断的持续性哮喘1被前瞻性地纳入本研究。共有142例患者是新诊断的,在纳入之前没有接受任何特定的哮喘治疗。其余199名患者定期前往门诊治疗慢性哮喘,并已接受ICS治疗,或已接受其他哮喘药物治疗(如。长效β2-激动剂(n = 157),白三烯拮抗剂(n = 59),茶碱(n = 27),全身类固醇(n = 16) ,omalizumab(n = 6) )符合国际准则的建议1.
由于这项研究是在常规的临床背景下进行的,所有确诊为哮喘的患者都被包括在内,除了吸烟者,因为它已经被证明F伊诺吸烟会抑制吸烟13.而且,出乎意料的是,只有10%的病人是积极吸烟者。
共发现301例(88%)患者发生过敏反应。采用皮肤点刺试验或放射变态反应吸附剂试验评价常见吸入物变态反应状态。患者被要求不使用β2-激动剂,就诊前6小时。
本研究经当地伦理委员会批准,患者签署知情同意书。
研究程序和设计
研究设计
该研究被设计为一个前瞻性试验事后数据分析。ACQ分数,F伊诺和pre-bronchodilator FEV1对每位患者进行一次或多次独立记录。在每次就诊时,根据全球哮喘倡议指南的建议对哮喘治疗进行调整,无论ACQ评分或治疗结果如何F伊诺分别记录的值。
由于哮喘管理的最终目标是达到哮喘的良好控制,所以0.75的最佳分界点14在受试者工作特征(ROC)曲线分析中,除考虑严重哮喘时,选取作为参考ACQ评分。使用这种技术,能力F伊诺和钒铁1评估以下研究:1)反映哮喘控制的ACQ评分<0.75或>0.75;2)检测和预测哮喘控制的优化,定义为至少0.5个变化,允许ACQ评分从>0.75(哮喘未得到良好控制)降至<0.75(哮喘得到良好控制);3)检测和预测最佳控制的损失,即ACQ评分从<0.75(良好控制的哮喘)增加到>0.75(未良好控制的哮喘)。
患者接受低剂量(≤500 μg二丙酸倍氯米松当量(BDPeq)·天)治疗−1)和高至中(>500 μg BDPeq·day−1ICS剂量单独考虑。事实上,已经证明ICS剂量<500 μg BDPeq·day−1,之间的关系F伊诺而在>500 μg BDPeq·d剂量时,ICS的抗炎作用呈线性−1F伊诺尽管持续气道炎症,但水平可能较低15,16.后一组(即。患有严重哮喘的患者,患有严重哮喘的患者,如美国胸部社会(ATS)工作组标准所定义17,分别考虑。在这个小组中F伊诺评估了检测哮喘控制显著变化的能力(即。评估改善(delta ACQ评分>-0.5)而不是优化(ACQ评分<0.75)和恶化(delta ACQ评分>+0.5)而不是失去最佳控制)。事实上,期望重度哮喘患者能达到与中度至轻度哮喘患者相同的控制程度似乎是不合理的。
研究过程
哮喘控制调查问卷
哮喘控制评估使用法语翻译的短版本18从朱尼珀那里拿走的ACQet al。12.这个版本不包括FEV1评级。患者通过回答6个问题(7分制)来主观评估前7天哮喘造成的损害程度;0分表示无损害,6分表示最大损害。ACQ总分是6个回答的平均值,在0(完全控制的哮喘)和6(严重控制的哮喘)之间变化。最近的一项分析表明,确定哮喘得到良好控制的患者的最佳分界点为0.75 (即。如果患者得分≤0.75,则有85%的几率他们的哮喘得到了很好的控制)14.此外,ACQ评分0.5的变化被认为是与临床相关的最小变化14.
呼出一氧化氮分数
F伊诺使用每日校准的LR 2000化学发光分析仪(罗根研究有限公司,罗切斯特,英国),在线测量流量为50 mL·s的单次呼气−1(ATS/188bet官网地址欧洲呼吸学会标准)19. 呼出的一氧化氮水平在对应于二氧化碳曲线70–80%的平台上读取。完全的F伊诺值用ppb表示,变化用F伊诺表示为初始值(Δ%)的百分比。
肺功能
使用Zan 300肺活量计(Zan®,德国奥贝图尔巴)进行肺活量测定。支气管扩张前病毒1作为气道口径的指标。FEV1值表示为预测值的百分比(% pred)。20, FEV的变化1表示为初始值(Δ%)的百分比。
统计方法
对整个人群以及以下不同亚组进行ROC曲线分析:未服用类固醇的患者、接受低剂量、高剂量至中等剂量治疗的患者以及严重哮喘患者。计算ROC曲线下面积(AUC),并对其与0.5的差异进行统计评估。对于给定类型的评估,通过最大化Youden指数确定整个人群的最佳截止值21,即。真阳性率(敏感性)减去假阳性率(1-特异性)。然后用这个临界值得出整个人群和亚组患者的敏感性、特异性和阳性和阴性预测值。
考虑FEV时采用未配对t检验1和对数转换F伊诺当考虑ICS剂量和ACQ分数时,数值和Mann–Whitney U检验。显著性限值取0.05。
结果
桌子 1.⇓呈现F伊诺,FEV.1整个人群(n = 341)、ICS-naïve患者、低ICS或高至中ICS剂量(不包括严重哮喘)患者和严重哮喘患者研究开始时的ACQ评分值。
在341名患者中,共有234名患者接受了至少两次治疗,代表了502对连续随访(两次随访之间的中位数时间:80天,范围10 - 1129天,四分位间隔42-180天)。非重症哮喘患者首次就诊时哮喘控制不佳(ACQ评分≥0.75)251例,控制良好164例。总共,87对来访患者中有73例患者在第一次来访时没有得到很好的控制。
表2⇓- - - - - -⇓4⇓显示约登指数极大化(见补充资料)、阳性病例数和总病例数的临界值,从而显示流行率、敏感性(Se)、特异性(Sp)、阳性(PPV)和阴性(NPV)预测值以及允许拒绝(或不)原假设的p值(AUC = 0.5)。在补充材料中,可以找到Se、Sp、PPV、NPV和准确性的其他临界值,以及真阳性、真阴性、假阳性和假阴性病例的数量(列联表)。推导PPV和NPV的方法,给定Se和Sp,对于任何给定的流行(贝叶斯公式)也可以在补充材料中找到。
哮喘控制的横断面评估
在研究开始时对324名非重度哮喘患者进行横向哮喘控制评估。哮喘控制良好(ACQ评分<0.75)被视为阳性事件。表 2.⇑表明在整个人口中(n = 324)F伊诺>水平45ppb或FEV1pred <85%可以排除控制良好的哮喘(NPV分别为89和80%)。必须指出的是F伊诺从ICS naïve到中-高剂量ICS组,哮喘控制评估的操作特征恶化。FEV1在评估横向哮喘控制时表现出较差的操作特征。
对访视之间哮喘控制的变化:评估和预测
优化和改进评估
在非重症哮喘中,251对(415对)患者首次就诊时疾病控制不佳。在第二次随访时优化哮喘控制(自发的和治疗诱导的)被认为是一个积极事件;这种情况发生了92次。
桌子 3.⇑显示,F伊诺表现出良好的操作特性,特别是在低ICS剂量组:截断值降低40%,各组患者均观察到较高的NPV。在接受低ICS剂量治疗的患者组中,也发现了高阳性预测值(83%)。图1⇓说明了F伊诺和钒铁1总体人群、低ICS剂量和高-中ICS剂量患者的ROC曲线。
在73对涉及严重和未控制哮喘患者的访问中,哮喘控制的改善(即。一个积极的事件)发生了32次。FEV1和F伊诺显示类似的工作特性,以检测这样的变化F伊诺降低<15%或FEV1增加<5%实际上排除了哮喘控制的改善(NPV分别为76%和74%;表1) 3.⇑).
最优控制的丧失和控制恶化:评估
在非重症哮喘中,164对患者(415对)在首次随访时记录了最佳控制。在访问二时失去最优控制被认为是一个积极的事件。这种情况发生了39次。表4⇑这表明,在整个人口中F伊诺增加<30%则不太可能失去最优控制(NPV 82%)。然而,在高至中剂量组中,F伊诺丢失的能力。FEV1各组患者均有较差的操作特点,尤其是低ICS剂量组。
在严重哮喘中,哮喘控制恶化(即。积极事件)发生在25个场合(在87对中)。FEV1和F伊诺表现出等效的工作特性。一个F伊诺增加<15%或FEV1降低<5%使哮喘控制不太可能恶化(NPV分别为78和81%)。
优化:预测
目前的分析仅限于对哮喘最初没有得到很好控制且抗炎治疗开始或增加的就诊。
在非重度哮喘患者中,148对就诊符合这些条件,65次出现哮喘控制优化(即。积极的事件)。两次来访之间的剂量增量(平均523 μg BDPeq·day)−1)在进行或未进行哮喘控制优化的患者中没有差异(p = 0.39)。对于首次就诊时就已接受ICS治疗的患者,初始剂量(平均650 μg BDPeq·day)−1)两组间差异无显著性(p>0.05) = 0.19).
在激素缺乏的患者中,最初的F伊诺水平>35 ppb预测三分之二的哮喘控制优化(PPV 68%)。在ics治疗的患者中,如果增加治疗,哮喘控制不太可能成为最佳F伊诺小于35 首次就诊时ppb(净现值88%)。FEV1从未预测过优化。有关多个截止点结果的详细信息,请参阅补充资料(表 7).
在严重哮喘人群中,27对患者满足了这些条件(首次就诊时哮喘没有得到很好的控制,治疗增加了),有14次出现改善。然而,如果抗炎治疗在改善或未改善哮喘控制的患者中相似,则系统性皮质激素治疗的增加在表现出改善的组中显著更高(p = 0.006)。考虑到这一偏倚,改善预测未被考虑在这组患者。
失去最优控制:预测
在非重症哮喘人群中,该分析仅限于哮喘最初得到良好控制和就诊间隔不超过3个月的患者。总共有61对满足了这些条件,只有11对在随后的访问中失去了最优控制。在有或没有表现出最佳哮喘控制丧失的患者之间,在初始ICS剂量或治疗修改方面没有差异(p = 0.98和p = 0.61)。一个F伊诺水平<30 ppb,且哮喘控制良好,表明在未来3个月内不太可能失去最佳控制(NPV 94%)。FEV1无预测能力。有关多个截止点的结果详情,请参阅补充材料(表 8).
在严重哮喘组中,49对患者满足条件,在随后的随访中,只有11次观察到哮喘控制恶化。然而,如果抗炎治疗在哮喘控制恶化或未恶化的患者中是相似的,则在未恶化的组中,全身皮质激素的治疗增加明显更高(p = 0.027)。考虑到这一偏倚,严重哮喘组未考虑恶化预测。
讨论
目前的研究表明F伊诺是未经选择的哮喘患者,尤其是接受低剂量ICS治疗的患者哮喘控制的可靠标志物F伊诺值,而不是绝对截止点(即。个性化F伊诺轮廓),可能对哮喘控制的纵向评估有意义。
当首次考虑对哮喘控制进行单独评估时(表1) 2.⇑,本研究的作者发现F伊诺标高>45 ppb表明哮喘没有得到很好的控制,但仅限于激素缺乏和低ICS剂量治疗的患者。这与最近记录的F伊诺以及新诊断的哮喘患者的哮喘控制,这使用了另一个问卷,哮喘控制测试,尽管与ACQ有很好的相关性14,以评估哮喘控制情况22.当考虑患者接受高至中等剂量ICS治疗时,Fe,不不再有能力控制哮喘。这可能在一定程度上解释了与最近公布的数据的差异,即ACQ得分与F伊诺ICS治疗组和ICS治疗组患者合并研究中的水平23.在目前的研究中,哮喘控制和单一FEV测量之间没有相关性1.这证实了先前的数据显示,在成人哮喘患者中,气道阻塞和呼吸道症状之间的关系很差24.
这些结果,综合起来,表明孤立的测量F伊诺和钒铁1在控制哮喘方面似乎不是很成功。事实上,控制仪器(即。问卷调查)可以更准确地感知哮喘症状的变化,而不是哮喘症状本身。
然而,哮喘是一种慢性疾病,为了做出适当的治疗调整,需要长期随访并反复评估各种参数。琼斯et al。7我们是第一个解决这个问题的人F伊诺用于哮喘控制的纵向评估。用类固醇戒断方案来模拟病情恶化,琼斯et al。7能显示出变化吗F伊诺水平(即。+60%)在预测和诊断哮喘失控方面比单一分界点更有用。这一发现在目前涉及哮喘控制自发恶化的患者的研究中得到了证实。在这种情况下,anF伊诺增加<30%将有助于排除哮喘控制显著恶化的发生(表1) 4.⇑).不符之处F伊诺两项研究中记录的变化可能是由于研究设计的差异:治疗方案(即。ICS退出与ICS维护)和研究终点(失控与最优控制的损失)。所表现出的ppv的差异F伊诺在这两项研究中,有87%的人在诊断失去控制et al。7与这至少部分地与每项研究中失控发生率的差异有关(Jones的研究中为78%)et al。7与本研究中为24%)。最后,必须指出的是Fe,不在其他使用减少或短时间停用ICS治疗的对照试验中,发现哮喘恶化的可能性相当有限25,26.
此外,本研究还表明F伊诺随着时间的推移,测量也可能有助于表明哮喘控制的改善(表3)⇑)因此,当哮喘没有得到最佳控制时,40%F伊诺减少是哮喘控制优化的可靠预测指标,特别是对那些接受低ICS剂量(PPV 80%)治疗的患者。在ICS剂量>500 μg BDPeq·d组−1(几乎总是≥1,000 μg BDPeq·day−1在目前的学习中),能力F伊诺反映哮喘控制变化的剂量有所减少,这表明在使用时可能必须考虑ICS剂量F伊诺评估哮喘控制。然而,即使在使用高剂量至极高剂量ICS治疗的严重哮喘患者中,15%F伊诺改变显然仍有助于排除哮喘控制方面的显著改变,以证实哮喘控制的有效性F伊诺这一人群的评估27.
总的来说,目前的数据表明个性化F伊诺至少在ACQ评估的3个月期间(本研究中两次随访之间的中位数时间)的哮喘控制情况下,这些数据可能对未被选择的患者的哮喘随访有意义。然而,必须承认,由于小组规模小,目前的研究不能解释因素,如吸烟和特应性,这可能会影响之间的关系F伊诺和哮喘控制。到目前为止,还不知道是否使用F伊诺在两个对照试验中,研究药物的影响的剖面图而不是绝对分界点会提供不同的结果F伊诺指导治疗哮喘控制1年8,9.
此外F伊诺评估也有助于预测ICS的响应性(见表 已制定的指南建议使用ICS作为慢性哮喘的一线治疗1. 这些建议基于显示ICS治疗哮喘总体疗效的临床研究。然而,ICS治疗反应的异质性已有报道28.在随机试验中,史密斯et al。29以前有文献证明47ppb阈值是未诊断的呼吸道症状患者ICS反应的可靠预测指标。在目前的研究中,涉及确诊为哮喘的患者,只关注哮喘控制,而不是史密斯研究中调查的各种结果et al。29, 35 ppb的阈值作为ICS反应性的一个有用的预测指标:steroid-naïve患者中有三分之二的患者有aF伊诺在开始包括ICS的治疗后,>水平35 ppb改善了他们的哮喘控制。在那些已经接受治疗但尚未得到最佳控制的患者中,增加ICS剂量导致哮喘控制改善的可能性要小得多,如果F伊诺级别不超过35 ppb。
最后,一个F伊诺在稳定治疗的患者中,水平<30 ppb预示在未来3个月内不太可能发生恶化。截止点与最近的一项对照试验记录的截止点相似,该对照试验随访时间更长(即。18个月)30.
当考虑肺功能时,FEV1值似乎不能充分反映低剂量ICS治疗组哮喘控制的改善或恶化,且肺功能接近正常。对于使用高剂量ICS治疗的更严重的哮喘患者,这一点不再完全正确;这些患者的肺功能变化更大,有更多的改善空间。可能会得出结论,缺乏控制类固醇天真和低ICS dose-treated病人可能取决于气道炎症,而在更严重的哮喘病患者接受高剂量ICS的障碍可能是呼吸道口径的罪魁祸首可怜的控制。
总之,在给定的患者中,随着时间的推移,呼出的一氧化氮分数与哮喘控制显著相关。在使用高剂量吸入糖皮质激素的患者中,反映哮喘控制的呼出一氧化氮部分的总体能力降低。强迫一秒钟的呼气量在评估哮喘控制方面几乎没有额外的价值。
感兴趣的语句
有关这项研究的兴趣声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
致谢
作者要感谢E. Juniper(麦克马斯特大学,汉密尔顿,ON,加拿大)的善意允许他们使用哮喘控制问卷。作者还感谢M. demesmaker, M. Danschutter和J. Storms(均为比利时布鲁塞尔Erasme大学)的技术支持,C. Piesen的打字和D. Young (Young & Associates Ltd, London, UK)的建议。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2007年2月19日。
- 接受2007年10月31日。
- ©ERS期刊有限公司