摘要
支气管肺泡灌洗(BAL)、诱导痰和呼出呼吸标记物(呼出一氧化氮和呼出呼吸冷凝物)都可以为呼吸疾病的发病机制提供生物学上的见解。他们的一些生物标志物也被用于各种呼吸系统疾病患者的临床管理。然而,在临床背景下,定义正常值和截断点是至关重要的。本综述的目的是调查在多大程度上确定健康成人的正常值的问题已经被追求具有临床价值的生物标志物。
目前的作者回顾了文献中的数据,这些文献专门针对健康成年人的正常值问题,采用了四种方法。
大多数研究对BAL (n = 9)、痰(n = 3)和一氧化氮(n = 3)进行了研究。目前还没有发表关于呼吸凝析液的研究,没有任何标记物具有临床价值。在健康的成年非吸烟者中,截断点(平均值+2)SD.)对于具有临床价值的生物标志物,如下所示。BAL:淋巴细胞16.7%,中性粒细胞2.3%,嗜酸性粒细胞1.9%;痰:7.7×106.·毫升-1总细胞计数和2.2%嗜酸性粒细胞;一氧化氮:20.2ppb。
方法有关可用参考数据的数量和特征的不同。对于新的非侵入性方法,仍然需要更明显地需要重点研究来自健康个体的参考价值。
支气管肺泡灌洗(BAL),诱导痰,测定分数呼出的一氧化氮(Feno.)和呼出呼吸缩合物(EBC)中许多化合物的测量代表了最重要的方法,可以给予许多呼吸系统障碍的相关生物洞察。通过灌注和通过温和的吸附,通过纤维色支气管探测到亚段支气管中的不含无菌盐水来进行BAL,目的是分析细胞和从下呼吸道的溶质。通过吸入高渗盐水来进行诱导痰,目的是分析较大气道代表的细胞和溶质。Feno.和EBC共享检测一(一氧化氮;NO)或更多(在EBC中)从呼出的空气中提取的化合物,它们可以作为有用的生物标志物,提供气道和呼吸系统中的炎症和氧化途径的信息。尽管获取生物样本的方法不同(侵入性与非侵入性),待分析样本的性质(液体)与呼吸空气),检测到的临床有用的生物标志物(BAL和诱导痰的细胞标志物与以及获取相关数据所需的设施、设备和时间(表1)⇓),这些“生物调查”分享了许多特征。基本原则依据肺和航空公司生物学数据分析的基本原则是向衍生自其他传统诊断来源的人提供更多信息(如。成像,肺功能)。
从研究中心的最初描述开始,每种技术都遵循着相似的发展路径21.-24.,程序标准化通常是借助的特别的由科学协会赞助的合作小组或任务小组1-6.,目的是为所得结果的重现性提供指导。从研究的角度来看,所有的技术都被广泛应用于或多或少的所有疾病的情况,以获得有关发病机制的信息,并最终提高诊断和治疗呼吸疾病的能力。从临床角度来看,每种技术都是在选定的临床方案中提出的7.那10.-14.那16.-19..BAL生物标志物之一的临床应用即。细胞鉴别计数,目前被广泛接受和推荐在临床指南作为结节病和特发性肺纤维化的诊断工具8.那9.,而其他生物标志物,诱导痰细胞计数和Feno.价值被认为是在哮喘管理中有用的附加工具6.那7.那10.-20..相比之下,EBC中分子标记的测定仍有待临床应用。在这种情况下,必须从健康受试者收集数据作为基准参考值。
文献综述的目的
本综述的目的是调查健康成人BAL、诱导痰和呼出物生物标志物的正常值定义问题在多大程度上得到了关注。对于每种方法,目前的作者审查了以下论文:1)专门解决了正常参考值的问题,即。以疾病为重点、具有匹配对照人群的研究未包括在内;2)由健康成人受试者组成;3)考虑到临床有用的炎症生物标志物,即。在临床实践中作为呼吸系统病人的辅助管理。作者还对EBC的这些数据进行了分析,EBC是一种很有前途的工具,可以识别新的、无创的生物标志物。
搜索策略
为了完成这个任务,我们进行了如下的系统文献检索。相关研究使用在线医学文献数据库(PubMed和HighWire Press)检索。参考文献列表来自已发表的文章或评论也被使用,并且只考虑用英文发表的论文。由于低于该阈值的数据被认为来自动力不足的方案,因此研究进一步仅限于纳入>30名健康研究对象的研究。五名审稿人(B. Balbi, P. Pignatti, M. Malerba, M. Corradi和P. Baiardi)独立检查了所有被确认的论文的标题和摘要,以确认是否符合纳入标准。他们使用预先设计好的数据抽象形式独立记录论文的特征。
bal
1974年,第一篇论文详细说明了正常价值的BAL处理,因为作者选择了正常受试者和接受抗纤维支气管镜(FOB)的患者“胸内病变的评估”21..BAL是一种标准化的方法。在比较通过在同一主题中重复≥6周的时间间隔而获得的串行BAL数据相比,它的再现性都显示在比较通过的序列平衡数据25.并比较了不同中心的结果26..这项研究显示(即。> 0.8)所有细胞类型的相关系数。还应认为,重复或连续的BAL本身是气道炎症的原因,不限于第一灌洗的部位,其特征在于BAL(主要是中性粒细胞)的炎症细胞的比例增加。这些变化持续≥72小时。27..在一些论文中,第一次BAL输注后恢复的液体被定义为“支气管灌洗”,这表明它可能比后一次BAL更能反映大气道的气道炎症,而后者更能反映小气道。然而,这一假设从未达到公认的标准3..
多年来,BAL一直被用于研究下呼吸道的炎症参数,特别是在间质性肺病(ILD)领域,但也用于许多其他情况,如感染、肿瘤、有毒物质暴露、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。2.此外,从临床角度来看,它已被广泛应用于许多疾病的情况。除了用于感染以外(如。呼吸机相关的肺炎)或在外周癌的诊断中,BAL在炎症生物标志物领域中获得了可接受的临床作用,可用于ILD的诊断过程8.那9..此外,它可以是诊断性的本身在少数罕见疾病中,如。增加组织细胞增多症X中CD1+细胞的BAL比例(表1)⇑).
文献检索结果
针对正常值的研究,有9项研究以观察性研究的形式发表,旨在提供成人受试者BAL细胞正常参考值的数据,符合当前文献检索标准。(表2⇓)26.那28.-35.其中8个是在北美进行的,只有一个在欧洲进行35.除了一家以外,其他都是单一机构。其中7项研究获得了伦理委员会的批准,并获得了进一步研究参与者的知情同意。总共有760名受试者参与了这些研究,并进行了FOB和BAL,以提供BAL参考数据。研究对象多为男性,不吸烟,年龄在50岁以下。只有4项研究专门评估了年龄对BAL特征的影响26.那33-35,而且大多数研究对象都是非吸烟者。由于绝大多数研究都来自北美,特别是美国,所以在某些情况下志愿者的参与得到了补偿也就不足为奇了。定义正常受试者所需的临床和仪器参数的类型和数量(即。纳入标准)大大变化,从基本上没有规范到复杂且昂贵的评估,包括胸部射线照片,病史,体格检查,血统和肺活量甚至一氧化碳漫射能力测量。三项研究提到了过敏史作为排除标准。
每项研究的受试者数量在34-191之间。注入的总液体范围为100-300毫升,分为3-10等份,反映了执行BAL的公认方法的高可变性3..通常在中间叶或凌关的子段中进行BAL。
一项研究从分析中排除了第一份35.大多数研究使用Cyto离心机以获得细胞差异计数,即。目前最常用的方法(表3)⇓).尽管有这些不一致之处,但这些数据在定义正常参考BAL的特征方面是相当一致的,至少对于差异细胞计数而言,即。这是唯一在ILD鉴别诊断中具有临床价值的BAL生物标志物。回顾的大部分数据处理的是健康的青年到中年非吸烟者的对象。在这些科目中,上限分界点(即。意思是+ 2SD.),中性粒细胞和嗜酸性粒细胞分别为16.7、2.3和1.9%(表3⇓). 与不吸烟者相比,无症状吸烟者的巨噬细胞比例增加,淋巴细胞比例降低,中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞比例通常增加。关于年龄对BAL细胞组成影响的有限数据似乎表明老年受试者中性粒细胞比例增加,这一发现与诱导痰中的类似观察结果一致。
BAL的非细胞成分
在BAL上清液中测量的许多无牙细胞成分仅具有作为调查工具的价值,这主要是稀释因子的未解决问题3..这个问题最初是使用内部标记物如尿素来解决的,但在最新的欧洲呼吸学会(ERS)指南中,推荐非细胞标记物以单位上清液浓度来表达188bet官网地址3..在相关的指南中提供了正常值的列表。目前的作者没有在分析中包括这种类型的生物标志物,因为搜索标准只关注临床相关的生物标志物。这种排除不适用于那些定义为“专用标记”的标记。即。在自身中发现某种条件的存在或暴露于某种无机物质(如。石棉体作为石棉暴露;表1⇑).
讨论开放问题
年龄和吸烟史的影响
尽管收集了大量关于BAL参考值的数据,但大多数是针对年轻或中年受试者,其中吸烟者是少数。因此,对于年龄为>50岁的无症状吸烟者,可用的正常参考值数据是相当有限的。
诱导痰
尽管自发痰分析已用于微生物学和细胞学诊断多年,但由于自发痰中存在大量死亡细胞以及许多受试者无法自发咳痰,促使诱导痰作为评估气道炎症的一种方法。1978年首次描述的方法22..此后,诱导痰分析被用于评估气道疾病的气道炎症,特别是哮喘和最近的COPD,但也用于囊性纤维化(CF)和其他累及肺部的疾病,如ILD、尘肺病、免疫活性和免疫缺陷宿主感染和癌症4.那12.-14..虽然该方法已被证明是合理安全的,但它也可以本身诱导健康受试者24小时后痰液细胞成分的组成发生短暂变化,诱导痰分析检测到中性粒细胞流入气道管腔36. 国际痰指南4.为痰细胞和可溶性介质的诱导和分析提供最合适的方法指导。该方法具有可重复性,至少嗜酸性粒细胞百分比(0.94)、中性粒细胞百分比(0.81)、巨噬细胞百分比(0.71)和异色细胞百分比(0.70)的类内相关系数(ICC)较高,而细胞总数和淋巴细胞的ICC值较低37.处理痰液的方法会影响所获得的结果,这取决于样品是按选定的部分处理还是按“在托托“(存在大量鳞状细胞)和材料是否被二硫苏糖醇溶解38.此外,对于BAL,也应尽快处理痰液或在4°C维持不超过几个小时。
因此,诱导痰在正常受试者和疾病(如哮喘和COPD)中得到验证,嗜酸性粒细胞计数现在被认为是治疗哮喘患者的一项有用的附加测试(表1) 1.⇑)12.-15.那39那40.
诱导痰中无细胞成分
许多研究涉及诱导痰中可溶性标志物的评估:细胞因子、趋化因子、类二十碳烯酸、氧化应激标志物等。因此,许多化合物可能不仅具有研究相关性,而且具有临床相关性,为诊断提供了额外的参数,或为评估治疗反应提供了可靠的生物标记物。然而,不幸的是,国际指南指出,这些测量作为临床工具的有效性仍然不确定,这里(如无细胞BAL成分的情况)诱导痰上清液中未定义稀释因子的问题肯定是相关的4..与BAL一样,诱导的痰也可以证明某些“专业标志物”的存在,即。这些标记可以识别自身的某种条件或接触某些无机物质(表1)⇑).
文献检索结果
总体而言,目前的作者发现只有三项研究主要集中在健康成年受试者中的正常值上,满足本发明的文献搜索标准。一切都是单体制度,所涉及的受试者的数量远低于BAL。事实上,直到2000年,即使以前发表了少量健康对照作为参考组,也没有研究健康对照中的痰细胞计数。Belda的研究等等。41斯潘维洛呢等等。42几乎同时发表了118和114名正常志愿者的痰细胞计数数据(表4⇓).两项研究均纳入无哮喘或其他呼吸道症状史、痰诱导前数月无支气管高反应性或气道感染转诊症状、肺功能正常的非吸烟受试者。在贝尔达的研究中等等。41, 39%的受试者是特应性,但在痰诱导前一周未接触致敏剂,而所有参与Spanevello研究的志愿者等等。42nonatopic。采用不同方法诱导痰液:1)增加高渗盐水比例,3、4、5%,各7 min41;或2)使用4.5%高渗盐水雾化,持续时间逐渐增加(1,2,4,8和16分钟)42.在两项研究中,不成功产生痰的百分比分别为19.0和11.4%。选取不透明和致密部分的痰液,同样用0.1%二硫苏糖醇处理,并评估细胞计数和活力。这两项研究在细胞总数和痰标本中所代表的细胞百分比方面,至少在嗜酸性粒细胞的比例方面,都得到了相似的结果(表5)⇓).spanevello.等等。42观察到只有痰中巨噬细胞和中性粒细胞具有正态分布,而嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞则没有,这提示在评估这些痰细胞时使用非参数测试。即使这两项研究都报告了总细胞计数数据,但都没有强调这些数据在评估气道炎症方面的用处。特别是,细胞总数的增加和中性粒细胞的高百分比立即提示可能的气道感染;相反,细胞分布正常的中性粒细胞的高百分比说明了中性粒细胞增多的不同原因。
该受试者的年龄是否对痰细胞分布有任何影响,这是两项研究中未解决的问题,因为招生的受试者相对年轻(平均年龄36和38年,Belda的研究)等等。41斯潘维洛呢等等。42分别)。在此背景下,托马斯的研究等等。43针对这一点,分析了66名年龄在18-74岁的不吸烟健康成年人。作者发现年龄与男性和女性受试者的痰中性粒细胞之间存在显著相关性,年龄为> - 50岁受试者的痰中性粒细胞显著增加。事实上,年龄对痰细胞计数的影响对临床结果的解释具有重要意义,这加强了控制人群应该年龄匹配的概念,特别是在评估气道炎症的研究中(如。COPD患者)47.
回顾的数据显示,对于健康的成年非吸烟者来说,上临界点(即。意思是+ 2SD.)具有临床价值的生物标志物是7.7×106.·毫升-1总细胞计数和嗜酸性粒细胞的2.2%(表4⇑).
讨论开放问题
收集的痰量
诱导后,健康对照通常不会产生大量的痰;痰加工的国际指南4.,以及其他已发表的研究,都留下了一个问题,即是否应该为收集的部分设定一个权重阈值,低于该阈值的分析将失去意义和重现性。
痰嗜酸性粒细胞正常上限值
基于ERS国际指南4.和其他的研究39那40,已报告嗜酸性粒细胞的正常上限值<3%或<2.5%。然而,最近发表的研究认为2%是定义痰液嗜酸性粒细胞增多的截止点。这种差异揭示了一组嗜酸性粒细胞在2-3%范围内的受试者,他们处于所谓的痰嗜酸性粒细胞增多的“无人区”。
痰液中性粒细胞评估
正常范围的痰液中性粒细胞仍然是评估的问题。许多因素可以在确定中性粒细胞气道炎症时发挥决定性作用:衰老,空气污染,环境中存在的内毒素污染物,遗传因素以及由非标准的痰液诱导程序引起的偏差48.
吸烟习惯对痰细胞分布的影响
尽管有大量关于吸烟对气道炎症的影响的研究发表,但对吸烟和不吸烟的健康受试者进行的一项大队列研究仍然缺乏。
性别对痰细胞分布的影响
贝尔达等等。41发现健康男性和女性的痰嗜酸性粒细胞有显著差异,但他们认为这是一个小差异。需要其他的研究来证明性别对痰细胞分布的可能影响。
呼出一氧化氮
呼出空气中NO的存在是由Gustaffson在1991年首次描述的等等。23..从那时起,新的发现表明测量Feno.可能是一种评估呼吸系统疾病患者的新测试,有助于调查哮喘和其他气道疾病(如COPD或CF)的气道炎症,也有助于研究其他类型的呼吸系统疾病(如ILD、肺动脉高压、感染和职业病)49.
但是,需要考虑一些重要的技术因素。首先,测量Feno.从下气道保持一致的呼气流速是很重要的50.;流速下降更快Feno.这是因为在高流量下测量的NO含有更大比例的肺泡NO和更少的支气管NO。一个50毫升·s-1建议使用呼出流量6..
其次,由于大量NO是在副鼻窦中产生的51,重要的是要确保软腭在采集前适当关闭,以防止下气道NO污染鼻腔通道的NO。抵抗阻力呼气(5-20厘米高)2O)是首选的方法6.那52.
第三,校准气体的差异可能产生不同的结果,尽管来自不同制造商的分析仪在执行适当的校准时显示出实际目的的足够可比性53.第四,应考虑环境NO的影响。每次测量时必须记录环境NO6.,虽然它的作用可能只有在>35 ppb时才有意义,这种作用对于常规使用的吸气过滤器来说是最小的。
最后,许多因素可能会产生影响Feno.测量。它们包括性和性激素、体重和年龄、健康和疾病中呼吸功能的昼夜变化、咖啡因和酒精、富含硝酸盐的食物、某些酶的遗传背景、上呼吸道感染、锻炼、药物(包括NO合酶抑制剂),当然还有吸烟46那54-73.此外,Feno.健康受试者的水平受到特异反应的影响即。响应于低剂量过敏原,通常蛋白质,产生免疫球蛋白E抗体的个人或家族性倾向,以及产生典型的症状,例如哮喘,鼻咽炎或湿疹皮炎74.特异反应性增强Feno.甚至在没有过敏症状的情况下,也是一个相关的混杂因素。应该认为NO主要来自上皮细胞;虽然随着嗜酸性粒细胞增多它有增加的趋势,但有时在无嗜酸性粒细胞增多时它也会增加,在有嗜酸性粒细胞增多时它可能是正常的。
考虑到所有上述问题,方法论已被证明是高度可重复的。Kharitonov.等等。75证明了Feno.是可重复的(平均值±SD.1.83±0.75 ppb,变异系数为9.5±4.7%),无日变化,且测量值无显著日变化,可行性高69在健康成年人中的ICC> 0.90。
与BAL法和诱导痰法比较Feno.具有完全无创的优势,允许对生物标志物进行在线评估。从临床的角度来看,Feno.测定主要应用于过敏性气道疾病(表1)⇑)19.那20..在这种背景下,Feno.作为肺功能的一个附加参数被验证用于临床,而其他呼出生物标志物在这个阶段还没有。在监测哮喘患者和评估改变治疗方案的需要时,它被用作一种额外的有用测试(表1)⇑)15.-20..
文献检索结果
除了专责小组的建议外5.,目前的作者发现三项研究主要关注符合文献检索标准的健康成人受试者的正常值,这些研究均发表于2006年(表1) 5.⇑)44-46.总的来说,2452名受试者接受了治疗Feno.测量。两项研究在欧洲进行,一项在美国进行。只有一项研究是多中心的46.在所有研究中,伦理委员会的批准和知情同意是强制性的。为Feno.,对于Bal和诱导的痰,包含和排除标准主要差异,因为一项研究已经在一般人群中对未选择的随机受试者进行44.所有的研究发现Feno.流量为50毫升·s-1,而研究采用了三种不同的NO分析仪(表5)⇑).
Olin的数据等等。44涉及大量随机选择的成年人受试者,表明了一个中位数Feno.值16 ppb,尽管范围很广(2.4-199 ppb)。作者观察到Feno.价值观与身高和年龄有关,而与性别无关。然而,本研究也包括哮喘、特应性疾病和接受类固醇治疗的受试者。相比之下,Olivieri等等。46专门设计了一项研究来解决Feno.正常的值。他们测量Feno.在204名年龄在19-65岁的健康非吸烟人群中 在50%的流速下运行 毫升·秒-1使用在线单呼吸技术,确定平均值为10.8±4.7 ppb。他们发现了与性别相关的差异,如价值观Feno.在研究的呼气流动的女性中显着降低46. Haight还研究了年龄的影响等等。45在一项研究中,评估的人口要少得多;他们观察到老年受试者的数值增加(表5)⇑).
在这些数据的基础上,可以说明,在健康的不吸烟的成年人中Feno.水平在4-20 ppb范围内,值为20.2 ppb(平均值+2)SD.)可以确定为正常和异常之间的分界点Feno..
讨论开放问题
正常价值研究的稀缺性
更大规模的研究专门针对不同正常人群的参考值问题(考虑年龄、性别、吸烟史、特异反应性、等。)仍然需要。
离群值
一些正常的个体有高Feno.水平:一旦潜在疾病被排除,需要进一步的研究来澄清这些意外值的原因76.
Feno.预测值
当一个更清晰的画面是如何重要的每个单一因素是决定最终Feno.值变得可用,就可以计算“预测的”正常值Feno.每个科目的水平;考虑到年龄,性别,吸烟史,等。,类似于肺生理参数。
呼出的气息凝结
关于EBC的第一个研究发表于1980年,当时作者量化了EBC中脂质过氧化的指标24..最初对这项技术的热情后来因技术和分析上的困难而减弱,这些困难涉及EBC中可检测到的生物标志物浓度低,EBC颗粒形成的位置,以及最终需要稀释和唾液标记物来正确解释EBC研究(表1)⇑)6.那20..
EBC不含细胞,而是通过放射免疫测定和酶免疫测定来确定介质和化合物。然而,EBC中可检测到的大多数物质在痕量水平时存在,因此需要高度敏感的检测测定。在此基础上,应在使用非验证生化技术时进行特别小心,以使测量接近可检测性的极限。为了改善测量的特异性,已经采用了另外的方法,例如色谱法和质谱。这些复杂和昂贵的技术增加了检测和量化许多不同EBC组件的能力,但如果没有在专业中心开展,则降低EBC分析的临床应用的未来前景。
最近,国际指南已发表了建议,以优化该方法,实现程序的更好标准化和可重复性6..EBC集合完全是非侵入性的,因此在其广泛应用中不应遇到伦理困难以识别参考值。
文献检索结果
与前面的考虑相反,有些令人惊讶的是,在EBC文献中没有“正常参考价值”研究,即。没有研究专门解决了从正常受试者获得eBC中包含的许多分子标记的参考数据的问题。因此,不可能定义任何EBC介质的参考值,例如当前作者突出显示BAL,诱导的痰和Feno..在这个阶段,只可能利用在患病情况下进行EBC分析的研究,尽管在这些研究中,与患病组特征相匹配的有限数量的健康受试者通常被用作对照组。在这方面,一些此类出版物涉及同一调解人,因此,在健康控制方面有更多的数据(表6)⇓)77-93.最近唯一的例外是最近的研究,而不是用介质或化学化合物处理,但健康受试者的pH值87.
总的来说,考虑到要分析的基质的性质和相关的技术困难,没有迹象表明EBC分析的临床应用。EBC分析可能很快就会在临床中得到认可的应用领域是评估对呼吸系统潜在有害的化学化合物的暴露情况,如。在筛查职业/环境风险或特定化合物在暴露个体中的毒性作用91.这种类型的“职业”eBC分析的应用,以检测暴露/效果的生物标志物比诱导痰中在职业哮喘中的作用相当类似94这是一个新生物工具的开发如何利用以往在其他类型样品分析方面的经验的例子。
讨论开放问题
缺乏解决EBC中包含的调解器正常参考值的问题
这是主要问题,尽管从历史上看,这是由于方法的发展、前面提到的技术问题以及《国际准则》仅在2005年发表的事实。然而,似乎需要针对这个问题的大型合作研究。
EBC的不同组件
EBC含有挥发性和非挥发性非物质。挥发性或半挥发性物质(如。过氧化氢)在体温下具有可观的蒸气压,因此可以像气体一样容易呼出。气相中的挥发性物质在整个收集期间溶解在EBC装置中的冷凝水中,并随其输送到EBC装置的比例增加。因此,有人建议用挥发性溶质在EBC装置中溶解的速率而不是它们的绝对浓度来定量。这方面的EBC评估也需要在正常志愿者中进行。
稀释系数(s)
EBC还含有非挥发性物质,例如盐和蛋白质,主要添加到小液滴中呼出的呼吸。这些进一步用呼出的水蒸气稀释。液滴形成不能以恒定的速率进行,并且与水蒸气产生没有线性相关。因此,EBC中水蒸气稀释呼出液滴的差异可能需要使用稀释指示剂进行准确的数据解释。一些作者用盐浓度建议(NA+, Cl−K+)和尿素作为正常化因子,假设这些物质在健康和疾病受试者的气道内壁液和血清中浓度相等。冻干EBC的电导率测量也被建议作为一种标准化因素。这部分EBC的评估也需要使用正常志愿者进行。
讨论和结论
这四种方法的数据强调了一系列共同特征。其中最主要的是它们能够提供具有额外临床价值的生物标志物。虽然从第一次描述开始的时间和每种方法所涉及的研究人员的数量也是重要的因素,但有些令人惊讶的是,在文献中,为获取参考数据而设计的研究,对于较老的、侵袭性更强的方法,比对于较新的、侵袭性更小的方法要多。这一事实似乎需要在这一领域进行新的、更大规模的研究。
另一种增加对新无创方法获得的信号类型和特征的现有知识的方法可能是在特定人群中将它们与旧方法进行比较。这类比较研究可有助界定不同方法的取样地点(如。降低与上航空公司)。此外,它们可用于将通过侵入性/昂贵/耗时的方法的存在与新的,具有新的,非冒险/廉价/在线方法获得的新的生物标志物的存在。一个例子可能是纳入普通值的未来Feno.评估诱导痰细胞的研究,以识别气道炎症的存在、类型和严重程度,并将这些信息与非侵袭性生物标志物的信息相关联。例如,在慢性气道炎症疾病中诱导痰和EBC之间以及在ILD中BAL和EBC之间进行了这样的比较研究90那97那98,以及BAL和/或活检和诱导痰之间的差异,但显然,在确定可靠的临床使用的生物标志物之前,需要在这一领域进行更深入的评估99.
无论如何,在达到每种方法的临床应用目标之前,必须克服许多障碍。确定可靠的正常参考值无疑是最重要的障碍之一。在这方面,回顾的数据揭示了许多常见的问题。
如何定义一个正常的控制主体?
这似乎并不是一个明显或无用的问题,因为在文献中,即使在旨在获取参考数据的研究中,也没有统一的纳入标准作为“正常对照组”⇑-⇑⇑⇑6.⇑).例如,很少有专门针对正常受试者的研究能够确定特应性疾病的状态。在西方国家,特应性似乎越来越多地出现在普通人群中,它的存在与所有生物学方法有关。另一个例子是正常受试者从急性呼吸道感染开始所需的时间,以确保所有炎症参数恢复到基线值。在这种情况下,有证据表明诱导痰,Feno.EBC可能在较大的气道或常见感冒期间或之后显示重要的变化或病毒感染64那100.那101..随着这些变化可能持续数周,上呼吸道感染可能是作为专注于参考生物标志物的研究中的混淆,因此,招募受试者应该没有此类发作≥1个月。
如何招募普通志愿者?
据目前作者所知,欧盟国家没有关于正常志愿者入学(和可能的报酬)的标准规范;尽管至少在一些国家允许“报销”参加临床试验的患者。相反,在欧洲,知情同意和伦理委员会的批准是强制性的。这种综合情况可能会增加招募正常志愿者的难度。由于报销的志愿者可能代表有偏见的正常受试者群体,如。对于他们的社会地位,从这一人群中获得的数据在多大程度上可以作为一般人群的参考值?
Monocentre与多中心
绝大多数研究旨在获得每种方法的正常参考数据是单眼的。这些研究通常会注册少数科目。这可能是有用的,因为每个机构应该获得自己的参考值,以将该数据与本地患者人口中获得的那些数据进行比较。然而,单一制度研究往往遭受人口规模不足的问题。在许多情况下,大型多期面研究可能有助于比较数据并在更大的人口样本中汇集它们,以考虑许多变量,例如性别,种族,年龄,吸烟历史,等.
道德问题
我们是否允许使用从提交给给定方法的“控制患者”群体中获得的数据作为我们的临床环境中的参考值?我们可以在多大程度上比较在不允许偿还志愿者的研究中雇用报销的志愿者进行的研究?审查手稿的过程是否应考虑到这些差异?
结论
总之,对于每种方法,特别是对于较新的方法,仍有需要旨在获得来自较大普通科目的控制数据的多期协作研究。作为先决条件,应该达成一致的方法,设计良好的纳入标准集和更好地定义了学习科目的特征,目的是完全了解如何使用的数据作为使用的数据获得参考值。在欧洲,在设计学习时,在这个问题上的共同立法或指导方针将非常重要,使所有调查人员放置在同一条件下。最后,科学界应该大厅强调这些研究涉及正常科目的重要性。这些研究旨在提高当前关于在呼吸系统中持续基本过程的知识,作为提供的方法,最终为患者提供更好地照顾。
致谢
作者要感谢E. Delafosse和R. Allpress(均为意大利Veruno毛盖里基金会irrc)对手稿进行了仔细的语言修改。
- 收到2006年8月28日。
- 公认2007年4月30日。
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