摘要
特发性肺动脉高压(IPAH)患者的血气异常可能与疾病的严重程度和预后有关。
本文作者进行了12年的回顾性分析,评估101例IPAH arterialised毛细血管血气分析,血流动力学,运动变量和生存。
基线时,动脉血氧张力(P啊,一个2)和二氧化碳动脉张力(P,有限公司2) were 9.17±1.86 and 4.25±0.532 kPa, respectively. WhileP啊,一个2和存活率没有关系吗P,有限公司2是一个强大和独立的预后标志。当患者根据基线分为P,有限公司2值高于或低于4.25 kPa,接受者操作特征分析,截止值由1年生存率在86%和98,69%和82在2年,80年和3年51%,77年41%,5年,分别在8岁和65和12%。P,有限公司2经过3个月的药物治疗,患者的生存率明显提高。休息和运动期间的低碳酸血症与低心排血量、低峰值摄氧量和低通气效能有关。多元回归分析显示步行距离6分钟,右房压和P,有限公司2独立与生存相关。
在特发性肺动脉高压患者中,低碳酸血症(二氧化碳动脉张力<4.25 kPa)是一个独立的死亡指标。
特发性肺动脉高压(IPAH)是一种肺部血管系统疾病,如果不及时治疗,可能会导致右心衰和死亡1。自从美国国立卫生研究院(NIH)对这种疾病(以前称为原发性肺动脉高压)进行了初步的全面描述以来,人们已经知道IPAH通常与异常的血气有关2。典型的星座是轻度至中度低氧血症和轻度至中度低碳酸血症。在NIH注册表中的平均动脉氧分压(P啊,一个2)男性患者9.31±1.72 kPa,女性患者9.57±1.72 kPa;而平均二氧化碳动脉张力(P,有限公司2)男性为3.99±0.79,女性为4.12±0.66 kPa2。然而,低氧血症和低碳酸血症在IPAH患者中的发病机制尚不完全清楚,而血气的变化是否反映了疾病的严重程度,是否会导致运动受限,是否具有预后意义,一直未见研究。
基于这些原因,我们对IPAH患者进行了一项12年的回顾性研究,以评估休息时和运动时的血气、血流动力学参数、心肺运动试验(CPET)中获得的变量与生存率之间的关系。
方法
回顾了1995年1月至2005年12月在汉诺威医学院(德国汉诺威)第一次见到的所有IPAH患者的住院病历。生存分析随访期于2006年4月30日结束。分析的资格标准为:1)根据目前的分类诊断为IPAH;2)年龄18-75岁;3)肺功能测试结果正常或接近正常,如肺活量(VC) >预测值为70%,用力呼气容积/VC比>为50%。有持续性卵圆孔的病人,如回声研究或心肺运动试验的特征发现所证实的3.严重贫血(血红蛋白水平<10 g·dL)的患者也被排除在外−1)。
患者在基线评估后3个月定期就诊,然后间隔1-6个月,或在临床需要时就诊。所有患者在初始诊断检查时均进行右心导管置入术,并根据临床情况不定期随访。心输出量采用热稀释法测定。混合静脉血气体从远端(肺动脉)开放的天鹅- ganz导管。
使用标准的技术进行肺功能测试。During each visit, arterialised capillary blood gases were obtained by experienced technicians from hyperaemisised earlobes after a resting period ≥10 min while patients were breathing room air. The alveolar–arterial oxygen tension difference (P啊,很2)用下面的公式估算:
P啊,很2= 150 - (P啊,一个2+P,有限公司2/0.8)(1)
2001年,在汉诺威医学院引入CPET作为IPAH患者的标准随访程序。CPET是在一个循环ergometer上执行的,如其他地方所述4。Briefly, after a resting period of 3 min, patients were asked to cycle at 60–70 rpm while the work rate was increased by 5–15 W·min−1直到最大公差。气体交换测量连续进行(Oxycon冠军;积,维尔茨,德国)。心频率,脉冲血氧定量法,12导联心电图和血压监测和记录。在休息和使用相同的技术如前面所述无氧阈(AT)获得Arterialised毛细血管血液气体。
每分通气量(V 'E)、摄氧量(V 'O2)、二氧化碳排放量(V '有限公司2)、潮末二氧化碳张力(ET-P有限公司2)及静区/潮气量(VD/VT)比在测定被呼吸呼吸,由第二内插和第二平均每10秒的间隔。AT定义为V 'O2在点时呼吸交换率达到1.0。通气功效表示为之间的比率V 'E和V '有限公司2在休息的时候(V 'E/V '有限公司2,休息)及at (V 'E/V '有限公司2,在)。
由于目前的研究包括12年的时间,不同的患者根据他们的临床需要和治疗的时间有很大的不同。只有4名患者成功地单独使用钙通道阻滞剂治疗。其他患者接受的治疗在相应的时期是可用的,包括吸入依洛前列素,贝拉前列素,南卡罗来纳州。曲前列素,波生坦,西地那非,或注射。依洛前列素,单药或多种联合用药。近年来治疗决策的标准已在其他地方详细描述5。
该研究方案经当地机构审查委员会。根据德国法规,知情同意豁免因本研究的回顾性。
统计分析
所有数据均以均数±表示sd。研究的终点是全因死亡或肺或心肺移植。采用Kaplan-Meier法估计不同时间点的生存率,组间差异采用分层log-rank检验。采用Wilcoxon’s正负号秩次检验比较休息与运动之间的个体变量变化。皮尔逊相关分析用于评估血气、血流动力学、6分钟步行距离(6分钟步行距离)与心肺运动测试变量之间的关系。
来识别P,有限公司2value with the best predictive value for survival, receiver operating characteristic (ROC) curves for survival at 2 yrs were drawn and the areas under the curves (AUC) calculated. The cut-off level that resulted in the highest product of sensitivity and specificity was considered the optimalP,有限公司2预测生存的价值。我们还绘制了其他具有潜在预后价值的指标的ROC曲线,如6分钟步行距离和某些血流动力学变量。
进行多元回归分析,以评估变量和所有原因的死亡率的组合终点和肺或心脏肺移植之间的关联。比值比(OR)和95%置信区间(CI)的危险因素中给出。因为该工具推出相对较晚,在本研究过程中CPET变量不包括在生存分析。p值<0.05被认为是统计学显著。
结果
目前的作者确定了101个连续的IPAH患者符合当前研究的纳入和排除标准。一般来说,这些患者在基线时患有严重的肺动脉高压,平均6MWD为305 m,平均肺血管阻力(PVR)为1157 dyn·s·cm−5表1总结了患者的基线特征⇓。
在观察期间,38名患者死亡和三个后行肺或心脏肺移植,导致41个事件的总数。的rates for survival without transplantation were 93% at 1 yr, 77% at 2 yrs, 67% at 3 yrs, 60% at 5 yrs and 41% at 8 yrs.
静态血气、血流动力学和基线6分钟步行距离之间的相关性
在基线血气分析显示,平均P啊,一个2为9.17±1.86 kPa和a的平均值P,有限公司2of 4.25±0.53 kPa. The mean arterial oxygen saturation was 93±4%. Further variables are shown in table 1⇑。
也不P啊,一个2也不P,有限公司2与平均肺动脉压(mPAP)或PVR相关。As shown in table 2⇓,之间存在着弱,但统计学上显著的相关性P啊,一个2和6MWD (r = 0.298, p = 0.001)之间P啊,一个2和混合静脉血氧饱和度(年代V,阿2;r = 0.277, p = 0.026)。之间也存在显著的负相关P啊,一个2右房压(RAP;r = -0.269, p = 0.007)。的变化年代V,阿2疾病的过程中没有与变化相关P啊,一个2(r = 0.136, p = 0.158).
P,有限公司2与6MWD或RAP无相关性,与心脏指数(r = 0.235, p = 0.019)和年代V,阿2(r = 0.226, p = 0.026),提示过度通气程度与心输出量减少有一定关系。按照,在变化P,有限公司2病程中心脏指数的变化与病程中心脏指数的变化显著相关(r = 0.362, p<0.001)。
休息和运动时的血气与CPET的相关性
作为CPET在本计划在2001年推出,仅53例患者在基线运动试验。在这种亚群,练习引起轻度下降P啊,一个2静止时为9.17±1.59 kPa,静止时为8.64±1.86 kPa (p = 0.004)P,有限公司2几乎没有改变(表1⇑)。HCO3.-从22.8±2.8 mmol·L下降−1静止至20.8±2.9 mmol·L−1在AT(P <0.001)和pH为7.46±0.03减少到7.44±0.04(P <0.001)。ET-P有限公司2从静止时(3.59±0.66 kPa)降至静止时(3.32±0.66 kPa) (p = 0.017)VD/VT比值由16±6增加到18±4 (p = 0.004)。两者在休息或运动期间均无显著相关性P,有限公司2或等P有限公司2和VD/VT比率。此外,两者之间没有相关性P啊,一个2和P,有限公司2在休息时和运动时,但观察到两者之间有显著的相关性P啊,一个2在休息和ET-P有限公司2休息时(r = 0.439, p<0.001),以及休息时(r = 0.439, p<0.001)P啊,一个2在AT和ET-P有限公司2at (r = 0,632, p<0.001),可能至少部分反映了通气/灌注异常的影响。
As shown in table 3⇓,P啊,一个2休息,但不是P,有限公司2休息时,与峰值呈现微弱但显著的相关V 'O2(r = 0.303, p = 0.03)相比之下,峰值之间的相关性更强V 'O2和两个P啊,一个2和P,有限公司2at AT (r = 0.404, p = 0.005 and r = 0.479, p<0.001, respectively). There were also significant inverse correlations between peakV 'O2休息时及运动时的通气效能(表3)⇓),支持通气效能与心输出量呈负相关的假设,即。肺灌注。
V 'E/V '有限公司2,在表现出显著的负相关P啊,一个2和P,有限公司2休息时(见表3)⇑,与…的负相关关系更强P啊,一个2(r = -0.729, p<0.001)
在基线和生存血气的关系
基线P啊,一个2休息对存活率没有显著影响。当患者根据基线分为P啊,一个2value above or below the median of 67.5 mmHg, survival rates were 98 and 84% at 1 yr, 79 and 73% at 2 yrs, 70 and 63% at 3 yrs, 58 and 57% at 5 yrs, and 58 and 16% at 8 yrs, a difference that did not reach statistical significance (p = 0.18 by log-rank analysis; fig. 1⇓)。时也得到了类似的结果P啊,很2, 而不是P啊,一个2,进行了检查。的median was 5.58 kPa and no significant survival differences were observed between patients who had aP啊,很2高于或低于该值(p = 0.115)。
相比之下,基准P,有限公司2休息对生存有更大的影响。ROC分析确定了aP,有限公司2以4.25 kPa作为最佳截止水平,灵敏度为0.73,特异性为0.66,预测2年生存率(AUC (95% CI) 0.70 (0.59-0.81);p < 0.001)。这个切点与的中值相同P,有限公司2在目前的病人中。当患者根据基线分为P,有限公司2值高于或低于4.25 kPa, 1年生存率为98和86%,69%和82,2年51%至80为3年,77年和5年,41%和65 12%,在8岁,高的差异具有统计学意义(p < 0.001 log-rank分析;图2⇓)。
治疗3个月后获得的血气也有类似的结果。P啊,一个2after 3 months was not significantly associated with survival (table 4⇓)。P,有限公司2after 3 months of therapy, however, appeared to be even more strongly associated with survival than baseline values. In this case the cut-off value was 4.32 kPa. Patients withP,有限公司2>4.32 kPa的生存率分别为1年、2年、3年、5年和8年,分别为95年、86年、83年、83年和78%P,有限公司2kPa <4.32 kPa的患者在88岁、70岁、57岁、46岁和15岁时的生存率分别为1、2、3、5和8岁(p<0.001);图3⇓)。
单因素logistic回归分析显示,6MWD、RAP、心输出量、PVR、年代V,阿2和P,有限公司2在基线,以及治疗3个月后,与生存率相关(表4)⇑)。这不是对肺动脉压力的情况和P啊,一个2。多元logistic回归分析显示,只有6MWD、RAP和P,有限公司2基线和3个月后的死亡率独立相关(表5)⇓)。
几个变量的比较作为死亡的预测
As shown in figure 4⇓, ROC分析显示a低的预后价值P,有限公司2在基线(AUC(95%CI)0.70(0.59-0.81); P <0.001)是相似的6MWD(0.79(0.69-0.87); P <0.001)和RAP(0.29(0.18-0.40); P <0.001), and better than mPAP (0.41 (0.29–0.53); p = 0.138) or the cardiac index (0.64 (0.53–0.76); p = 0.021).
讨论
本研究证实,轻度低氧血症和休息时及运动时轻度至中度低碳酸血症是IPAH患者的常见症状。低氧血症和低碳酸血症都与肺动脉压的大小无关。之间存在显著但微弱的相关性P啊,一个2在休息和6MWD,以及RAP和年代V,阿2,分别。P,有限公司2在休息与心脏指数相关,并且年代V,阿2。然而,本研究最重要的发现是a低的预后重要性P,有限公司2在基线和3个月的药物治疗后的IPAH患者。相比之下,P啊,一个2没有显著的预后价值。
几个问题,从目前的研究结果出现。IPAH患者的血气与运动受限有何关系?什么是慢性低碳酸血症,或者,换句话说,病理生理解释,为什么IPAH患者哽咽?最后,为什么是低碳酸血症预后不良的标志,即使P,有限公司2水平是否与其他预后重要的变量密切相关?
IPAH患者的血气与运动受限有何关系?
该6MWD与两个相关P啊,一个2在休息的时候(r = 0.3, p = 0.001) and during exercise (r = 0.68, p<0.001). This was to be expected since the main exercise limiting factor in patients with IPAH is oxygen delivery, which is the product of cardiac output and arterial oxygen content.
高峰V 'O2也与P啊,一个2休息,但不与P,有限公司2在休息,按照什么在患者左心脏衰竭被证明6。然而,当运动时获得血气,两者P啊,一个2at AT (r = 0.404, p = 0.005) andP,有限公司2at (r = 0.479, p<0.001)与peak显著相关V 'O2。很可能两者都比较高P啊,一个2和较高的P,有限公司2在运动中是更有效的肺灌注的指标7,8。
这个概念是由山峰之间的较强的负相关性进一步支持V 'O2和V 'E/V '有限公司2,在(r = -0.541, p<0.001)在IPAH患者中,这些变量之间有非常相似的相关性9而且在治疗充血左心脏衰竭,其中V 'E/V '有限公司2比值通常被认为是肺灌注的一个指标6,10。
因此,运动受限与P啊,一个2在休息时,但更接近于在运动中产生的血气,即。这两个P啊,一个2和P,有限公司2在在。由于被研究的患者没有相关的通气障碍,我们有理由相信运动时更好的血气反映更好的肺血流,例如更高的心输出量。
为什么IPAH患者哽咽?
升高V 'E/V '有限公司2比率不足以解释低水平P,有限公司2。的V 'E/V '有限公司2比,或通气功效,描述了通气量需要除去CO的一个给定的量2。提高的V 'E/V '有限公司2比率和低ET-P有限公司2在肺动脉高压患者中也有报道11,12和心脏衰竭13,并解释为肺灌注不足,包括其极端变异,死亡空间通风。这个概念很好地解释了为什么患有肺血管疾病的病人需要更多的呼吸来维持生理上的P,有限公司2,但这并不能解释为什么他们会过度通气,即。为什么他们的P,有限公司2降至亚生理水平,有时<3.99 kPa。
许多证据表明过度通气与低心排血量有关,即。低肺灌注。心输出量与P,有限公司2休息时很弱,但很显著(r = 0.235, p = 0.019),与左心衰竭患者的情况非常相似14。值得注意的是,之间存在着较强的相关性P,有限公司2at at和peakV 'O2(r = 0.479, p = 0.005),后者部分反映了运动时的心输出量。此外,两者之间存在高度显著的负相关关系P,有限公司2在和V 'E/V '有限公司2,在(r = -0.649, p<0.001), a finding that has also been reported with similar numbers (r = -0.651) in patients with left heart failure10,15- - - - - -17。这说明过度通气时通气效能下降。最后,改变P,有限公司2病程中心脏输出量的变化与病程中心脏输出量的变化显著相关。因此,有充分的理由认为心输出量(或氧输送)是通气动力的重要调节因素,而休息或运动期间的心输出量不足似乎是一个强有力的通气刺激因素,而与潜在的情况无关。
为什么低碳酸血症预后不良的患者的肺动脉高血压的独立标志?
现有证据表明,低碳酸血症反映引起一些机制,包括低心排血量增加通气驱动,削弱V 'E/V '有限公司2以及休息和运动时的氧气输送。我们很容易推测,调节机制是活跃的,它通过刺激通气来优化全身氧气输送。因此,过度通气的程度似乎反映了肺血管疾病的程度、心功能障碍和氧输送障碍,这将直接解释低碳酸血症在肺动脉高压患者中的预后意义。
这项研究的限制
目前的研究有几个局限性,包括它的回顾性设计和事实的所有数据来自一个单一的中心。治疗策略在长期的研究期间变化,因此很难评估药物治疗对血气的影响。常规的随访导尿管不是目前临床计划的一部分,运动血流动力学是不可用的。此外,本研究依赖于动脉化毛细血管血气,而不是直接测量动脉血气,因此,本研究的结果正式适用于使用该技术获得的血气。然而,在采用测量动脉化毛细血管血气的技术之前,作者的研究中心进行了广泛的研究,并与动脉血气进行了比较,发现了很好的一致性(未发表的数据)。因此,目前的发现不太可能与动脉血气不同。最后,由于只有IPAH患者被纳入,目前的研究结果可能不能转移到其他形式的肺动脉高压或具有混杂因素的患者,如限制性或阻塞性肺病或贫血。尽管有这些限制,相对较大的样本量,长期的随访和从所有患者常规获得血气的事实,允许目前的作者得出一些有意义的和临床重要的结论。
结论
低二氧化碳动脉张力(<4.25 kPa)是特发性肺动脉高压患者的独立预后标志物,其死亡率的预测价值与已确定的变量(如6分钟步行距离或右房压)类似。二氧化碳动脉张力很容易评估,很适合重复测量,可能使它成为一个有用的补充,越来越多的生物标志物,反映疾病的严重程度。
- 收到了2006年10月15日。
- 接受2007年1月15日。
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