文摘
支气管肺泡癌(BAC)的肺是一种已知的形态nonsmall细胞癌的亚型。目前的研究提出了一些carcinogenetic BAC和理论可能与非典型腺瘤性增生和先天性肺气道畸形(CPAM)。
作者展示了一个不同寻常的BAC发达CPAM的区域,随后发展为转移腺癌(AC)。的情况是独一无二的结合:早期的演示;肿瘤CPAM的转换;一成不变的课程超过15年;和它的特定模式的形态发生缓慢和退化成一个侵入性肺的交流。
还介绍了长期的独特特性,改变自然的儿科BAC对侵袭性和转移性交流,说明缺乏增长多年不能完全信任的仁慈的标准。
总之,临床医生和病理学家需要注意的先天性肺气道畸形到目前为止是唯一已知为粘液性支气管肺泡癌侵袭前病变。
病历
6-yr-old男性提出1988年反复发作的发烧,左路肋膜炎的胸痛、咳嗽与重大bronchorrhea,间断咯血,疲劳,厌食和减肥。他被诊断为左低叶肺炎和使用抗生素治疗在7个月的三倍。在最后一集,胸片显示低渗透,因此水平左叶。他被送往医院,开始抗生素治疗。他有一个消极的结核菌素试验,对细菌、真菌血清学和支气管肺泡灌洗文化抗酸的细菌和真菌。执行与左下叶开胸肺叶切除;宏观上,病变与肺过程或先天性畸形(intra-lobar封存,次要的脓肿与先天性囊性畸形)。切除肺的显微镜检查显示男性mucinous-type支气管肺泡癌(BAC)开发的一个地区先天性性腺瘤样畸形(CAM),或先天性肺气道畸形(CPAM) I型,无胸膜受累。没有发现脓肿。同步结节在正确的上、中、低和左下叶现在和手术探索。右侧中间叶楔形切除活检显示类似的BAC病变。化疗了,但根据预测预后差,患者的家人拒绝任何形式的治疗。
在随访期间,病人间断胸痛,但没有其他症状。他与好成绩完成学业,很少抽烟,继续积极生活以下15岁。后续的胸片和计算机断层扫描(CT)图像进行一个罕见的基础上。最近的CT扫描可用于评估从1988(图。1⇓),显示稳定,nonprogressive,双边结节性疾病。
2003年,享年21岁,病人被诊断出患有一种眼窝内壁左胸腔积液,他接受了胸管放置、排水nonpurulent, culture-negative渗出性积液和2周注射。抗生素治疗。一个月后,胸膜液体re-accumulated。胸片和CT扫描显示眼窝内壁左胸腔积液,因此水平和厚厚的胸膜剥。没有纵隔、肺门或腋窝淋巴结病。双边肺结节,结节的右边出现了较大的规模,以最小的(伪)空化(图2所示⇓)。
胸腔穿刺术,紧随其后的是胸管引流,透露一个渗出性nonchylous胸膜液体葡萄糖水平的2 mg·dL−1,6456 IU·L乳酸脱氢酶−1和恶性细胞。胸腔镜活检的上部和中部叶结节表现,显示男性BAC粘液类型(图。3⇓)和微观的腺癌灶(AC),潜在的入侵基质(图4所示⇓),它表示一个交流混合亚型根据世界卫生组织(世卫组织)分类1。
胸腔镜活检与活检拍摄于1988年。看来BAC病变是类似于最初的肿瘤的发现(图5所示⇓),它出现在一个先天性CPAM(图6所示⇓)。由于持续的排水,厚胸膜“皮”CT扫描显示methicillin-sensitive和流体文化葡萄球菌epidermidis左侧胸膜切除术,配有一个网膜的皮瓣关闭和隔膜再悬浮,。胸膜活检显示转移,部分坏死,粘液BAC与微观混合类型的分化良好型的交流的焦点主要BAC组件。
病人在术后恢复风平浪静,和四周的完成注射。抗生素治疗。病人以前不生长肿瘤(尽管最近进展和更多侵入性特性的证据),认识到形势的独特性,拒绝任何多模治疗病人和家人在一起。放电三个月后,病人开发重要的纵隔淋巴结病和多发性转移性骨损伤。这个时候他同意报名参加富有同情心与单药吉非替尼治疗计划。3个月后他死于转移性疾病。
讨论
肺癌是最常见的癌症死亡原因在美国和全世界2。世卫组织分类的肺肿瘤1,3是肺癌命名法的基础。肺交流已成为最常见的histotype (∼40%)。与鳞状细胞癌的tumourigenesis前体病变和肺的形态发生交流不太清楚。领域的非典型腺瘤性增生(啊)或CPAM可能代表BAC的前驱病变,而发育不良的地区可能构成AC的焦点。这种模式的形态发生类似于结肠良性息肉为典型的发展发育异常的病变,然后交流4。
先天性肺畸形与其他肺条件相比是很少见的5。CPAM6或凸轮7,8不寻常的条件的特点是不成熟的,畸形与囊性肺组织外观(图6⇑),结果从一个分支形态发生异常的肺。有几个CPAM亚型:1)0 - 3,这源于bronchiolar-type上皮在pseudoglandular肺发展阶段;和2)类型4,起源于acinar-alveolar类型的上皮细胞,并认为源自囊的发展阶段。细胞凋亡和增殖之间的不平衡在器官形成可以代表转换导致CPAM的支柱。终端细支气管和肺泡的腺瘤的生长,最终将导致大的群众,与气管支气管的树,和从肺(支气管)喂养vascularisation循环。他们可以产生多个内部通信的囊肿衬里由立方形的或pseudostratified,纤毛上皮,在大约30%的患者中,由粘液细胞9。
CPAM的产前诊断是由超声(美国)或磁共振成像(MRI)的研究。产后诊断通常是由放射学(胸片和CT扫描)。CPAM需要有区别于其他囊性肺损伤,如肺隔离(BPS)。在1999年的一份报告中,通过•康兰和储料器10,50%的病例的基点与CPAM有关。在产前或核磁共振检查,BPS出现作为一个定义良好的,均匀,echodense质量11。相比之下,BPS没有连接到支气管树和提供的是一个系统性动脉异常,而不是肺循环。动脉彩色多普勒流可以证明了研究或血管造影,在77%的情况下直接来自主动脉10。此外,混合CPAM和基点的病变特点,和系统性动脉供应,已报告12。
最初在1960年由Liebow描述13,BAC被认为是一种独特的亚型外围AC。中常见的肺癌亚型,BAC最低与慢性吸烟。最初定义,BAC有四个主要特点:1)远端起源;2)分化良好型的细胞学;3)增长以及完整的肺泡隔;和4)aerogenous或淋巴扩散。肺癌的修订世卫组织分类限制肿瘤的定义没有基质,胸膜或淋巴入侵。区分肺转移性交流的其他来源(如。胃肠道和泌尿生殖器的),定义规定排除任何其他地方交流的历史。显微镜下,BAC的有三种类型:1)粘液(罕见,与重大bronchorrhea呈现;无花果3⇑和5⇑);2)nonmucinous(绝大多数);和3)混合型。粘液BAC分化良好和杯状细胞组成的,而高,柱状细胞和细胞核的统一方面。然而,nonmucinous BAC的单个细胞,形成腺泡的,或乳头状集群,由lepidic增长(单细胞行)的克拉拉或II型肺泡细胞保存肺泡壁。
仍有明显的重叠高档啊,BAC,由于它们之间不断进步程度的异型性,考虑到他们相似的临床课程。基于这些考虑,米勒14建议高档啊病变> 5毫米直径应该自动考虑BAC,实际上并不是推荐的2004人分类1。不同形态模式和BAC的亚型的临床结果表明他们的生物行为的差异。先前的报道表明,BAC的粘液形式的特点是频繁的在12 k - ras基因的密码子的基因突变,而其他两个histotypes显示k - ras基因突变的频率没有不同于观察到传统的肺AC。最近,结果表明,事实上< 15%的AC k - ras基因突变15。杂合性丢失在microsatellite-containing位点位于脆性组氨酸三(FHIT)基因在BACs的43%16。FHIT基因异常的分布没有统计上的三个不同组织学亚型。相反,p53突变出现在32%的nonmucinous /硬化性巴虽然没有p53突变被认为在粘液性肿瘤。与临床病理的相关性参数表明p53突变BACs与更多的恶性肿瘤。k - ras基因FHIT基因或基因异常之间没有相关性观察和临床病理的数据。
BAC的亚型的AC分离时由于其优秀的生存< 2厘米直径在诊断时,即。近100%时间埋葬生存17。
交流代表40%的原发性肺肿瘤,和是一个肿瘤,与吸烟密切相关。它通常是一个实质周围病变,偶尔涉及胸膜,有或没有一个关联的胸腔积液。外围的理论领域的交流可能会出现疤痕(“瘢痕癌”),比如那些在旧的,非活动性结核或其他类似的病变,目前失宠18。一些研究者甚至认为疤痕形成实际上是由于癌肺纤维化和肿瘤病变并存的地区19。
肿瘤组织学分级,中等或低分化,大部分显示中度分化。分化的程度非常异构从地形上,与细胞分化良好型的交替领域更多的非典型细胞胰岛(图6所示⇑)。ACs的诊断根据五个主要亚型(支气管肺泡和固体混合,腺泡的,乳头状)和一些罕见变异(透明细胞,印戒细胞,胎儿类型、胶体和囊腺癌)1。由于频繁的异质性,大部分都是混合诊断类型交流(85%)。特殊污渍如高碘酸希夫或mucicarmin可能需要演示细胞内黏液。交流更均匀的细胞比表皮样癌和大细胞癌。他们通常大,细胞核大、高nuclear-cytoplasmatic比和突出的嗜酸性核仁。细胞质可能出现有液泡的由于粘蛋白的生产。与鳞状细胞癌,胞质边界往往是模糊或模糊。AC细胞也可以出现不寻常的模式,即。透明细胞、图章或环细胞。梭形细胞肉瘤样癌现在属于特性。一般来说,AC细胞更均匀的鳞状细胞癌和大细胞癌。
诊断所需的免疫组织化学染色通常不交流,虽然他们可能是有用的在转移性肿瘤或间皮瘤区分开来20.。后者分化可以挑战在细胞学标本和经常需要更多的研究。的胸膜参与交流,这是非常重要的肿瘤分期,可能需要文档与弹性污渍。交流是常与粘蛋白的生产,在低分化肿瘤,可能需要特殊的着色剂来检测粘蛋白。这个功能可能有助于区分病变的AC否则identical-appearing大细胞癌。
丢失的链接
肺的形态发生,包括从原始的前肠分化,发展航空公司通过分支实质细胞的形态发生和成熟的生产lung-specific蛋白质,重现(至少部分)在肺部畸形和致癌作用。不同的生长因子,转录监管机构和各种致癌基因似乎在多个交互二分法点,后续大量的形态类型。
有很好的形态学证据,低级啊可能进步高档啊,然后BAC(这是通过定义一个非侵入性损伤),然后周围肺交流。这个理论源于精明的临床观察,其他的形态学、免疫组织化学和分子生物学研究。多年来,形态学数据显示有多难区分高档啊BAC,囊性啊病变可以模仿CPAM的肺,有时领域定义良好的BAC周围病变的啊。有专门为研究领域在坏死的肺啊,发现明显的发生率低啊(2%)21,低于数据从肺切除原发性肺恶性肿瘤(23 - 34%的肺切除交流)22- - - - - -24。值得注意的是,由于病变的体积小,抽样误差也低估了真正的啊病变的发生率。一些作者报道患者多个同步啊病变;有趣的是,几乎所有的他们也有地区的BAC或主肺交流。在70年的一项研究患者啊(6到8啊病变,n = 8;12到42病变,n = 4),所有患者交流的焦点。70名患者,10有多个同步交流(6件/切除标本)24。临床关联啊李法美尼症候群和之间的描述25或结节性硬化症26,这表明,多个啊/ AC病变患者可能出现某些遗传倾向。
有相关的零星报道CPAM的发生恶性条件,即。儿童横纹肌肉瘤27- - - - - -30.和粘液BAC(主要是成年人)31日- - - - - -40。这些协会已经明显被低估了,他们不太可能代表随机关联或发表偏倚。在成人BAC代表15 - 20%的肺癌,自1980年代以来稳步增加41,42。在诊断时的平均年龄是59岁。根据新的定义,BAC不超过3%的肺癌。BAC CPAM内发达地区病例的平均年龄26岁,和所有有粘液性角色43。当前作者相信有足够的数据来支持BAC的CPAM变换理论和后续发展通过迁移的粘液,化生细胞沿肺泡septae囊肿到邻近的实质,然后混合型AC。因为CPAM构成重大恶性转化或重复感染的风险,许多主张手术切除,即使在无症状的患者43。
总之,这个例子中演示了一个证据确凿的变换的先天性肺气道畸形mucinous-type支气管肺泡癌,随后与支气管肺泡腺癌的混合类型的元素。的临床医生和病理学家需要注意这一事实而非典型腺瘤性增生可能是II型克拉拉的前驱病变细胞,nonmucinous支气管肺泡癌、先天性肺气道表现到目前为止是唯一已知为粘液性支气管肺泡癌侵袭前病变。目前的情况也说明了长期的独特的特性,改变自然的儿科支气管肺泡癌侵袭性和转移性癌,指出缺乏增长多年不能完全信任的仁慈的标准。
确认
作者要感谢c Farver(部门的病理学,克利夫兰诊所基金会)病理图像和宝贵的经验。他们也感谢p·马佐尼和美国埃尔祖鲁姆(肺医学部门的),他们的评论的手稿。作者也承认的贡献o . Minai j·查普曼,t·吉尔t . Mekhail m .逃亡和其他不知名的大型团队的成员从克利夫兰诊所基金会,克利夫兰,俄亥俄州,美国,参与了病人的护理。
- 收到了2005年2月2日。
- 接受2005年5月16日。
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