文摘
特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的特发性肺弥漫性疾病的目前的治疗是有效的。本研究的目的是系统地回顾IPF的现状和新的治疗方法,强调对照试验。
单独使用药物选择的研究包括随机对照试验和/或治疗相结合的成年人和IPF荟萃分析,发表在英语。识别文章的摘要和文章检索可能满足入选标准是全文检索。两个评论家独立评估试验是否有纳入研究的质量。数据质量是基于出版和相关性的临床护理。
缺乏高质量的研究关于最常用药物的有效性,包括糖皮质激素和noncorticosteroid免疫抑制药物。口服糖皮质激素是治疗。其他疗法单独或结合糖皮质激素被广泛使用,包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、秋水仙碱。有趣的是,用新颖的药物临床试验,主要antifibrotic anticytokine和免疫调节,目前正在调查在不同试验阶段。
总之,目前,没有循证治疗特发性肺纤维化。进一步的研究是必要的控制,提高了临床实践的证据基础。
特发性肺纤维化(IPF),也称为隐fibrosing牙槽炎(CFA),是最常见的七种疾病实体特发性间质性肺炎(iip),构成超过一半的病例1- - - - - -5。IPF是一种特定形式原因不明的慢性fibrosing间质性肺炎,局限于肺。估计每100000年7 - 11例,发病率估计患病率-每100000人4。主要症状包括干咳和劳力性呼吸困难在几个月变得日益恶化,而身体检查揭示了底,end-inspiratory“透明”或“维可牢”罗音> 80%的患者。限制性肺功能和运动低氧血代谢临床情况的一部分。临床上,IPF必须区别于其他国际信息局。确诊需要外科肺活检,但自信的诊断可以肯定在典型情况下使用最近建立的标准1。微分之间往往是最困难的非特异性间质性肺炎(NSIP)和IPF。
高分辨率ct (HRCT)扫描的诊断和随访的胸腔是至关重要的。典型的HRCT扫描和临床评价可以帮助有经验的临床医生做一个自信而不需要活检诊断1- - - - - -3。根据最近的建议美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS /人)188bet官网地址1,必要条件病态的IPF模式是常见的间质性肺炎(摘要)。IPF的特点是摘要模式不同严重程度在整个肺。IPF的组织学特点,成纤维细胞的焦点,在NSIP少有或没有。此外,病变NSIP往往非常均匀的整个肺。在HRCT上模式有时也可以区分的条件6。患者HRCT扫描,是典型的摘要和组织学摘要有一个十分糟糕的预后比组织学摘要和非典型HRCT扫描7。
有人提出摘要/ IPF代表一个不同的疾病过程/实体是独立于其他国际信息局,主要基于“炎症”的缺乏摘要组织学和反应迟钝,常规治疗与抗炎药物8,9。然而,最近的研究表明,不同的组织病理学IIP共存的模式相同的患者,甚至在同一个叶的肺10。在多个活检可用于评估的情况下,冲突中活检往往是礼物10。值得注意的是,预后仍预测的组织学,制服(NSIP-like)病例有最好的预后。
肺癌患者的总体生存相似11。大多数IPF患者出现症状在3 - 8岁死亡,平均生存2.5 - -3.5年(时间埋葬生存范围30 - 50%)12- - - - - -17。
治疗IPF高度有争议,主要是无效的。首次发病的理论被认为是IPF由于一位身份不明的侮辱启动慢性炎症导致纤维化的循环。做出的假设不可逆肺实质炎症级联之前就打断了损伤发生时,纤维化可能缓解和抗炎治疗似乎合理。传统上,糖皮质激素、免疫抑制或细胞毒性药物使用。然而,现在很清楚,这些治疗方案未经证实的好处和潜在的严重副作用。所有之前的研究有严重缺陷,已提到在多个出版物。最近的一项共识声明1表明试验临床患者的治疗是合理的或生理障碍或恶化。ATS /人国际共识声明建议联合治疗(皮质类固醇和硫唑嘌呤(AZA)和环磷酰胺(CP))首次治疗的IPF患者得到足够的信息关于治疗的优点和缺陷,和拥有特性符合一个更有利的结果1。在这种背景下,美国胸科协会和人推荐相结合的免疫抑制剂,·阿扎或CP(2 - 3毫克公斤·−1),或强的松龙(0.5 mg·公斤·天−14周)与渐进的锥度1。然而,这种说法认为现有治疗IPF的未经证实的好处,强调需要开发新的治疗方法。
看来,这是一个关键时刻IPF的研究和治疗。当前的理解疾病的发病机理和自然历史还在继续增长。虽然存在,但到目前为止,没有IPF的证明有效的治疗,有很多有前途的候选人。教训前临床试验将在这些代理的评估非常有用,也许需要多峰性治疗。各种潜在的治疗可能有效消除致病阶段。
此外,对比的结果和解释最近的研究强调了研究设计的重要性在选择适当的和有效的端点。“pathotherapeutic”联动的必要性在设计未来的研究也很重要。因此,现任所有位肺脏IPF患者临床试验。这样,希望可以提供答案。
本研究的目的是系统地回顾当前状态和IPF的新的治疗方法,强调对照试验。
方法
同行评议的出版物被确定通过MEDLINE(1966年1月- 2004年7月)、EMBASE(1973年1月- 2004年7月),科克伦中央登记的对照试验(Cochrane图书馆问题3,2004),和引用书目的相关文章。
每种药物是搜索结合IPF或CFA这个词。标准用于研究选择控制的研究设计,包括英语和有效性基于权力分析出版和地点。
数据合成
药物治疗的临床试验质量控制在IPF列于表1⇓。
抗炎药
糖皮质激素
虽然糖皮质激素被认为是治疗IPF的主流几十年来,没有对照试验IPF的单独使用糖皮质激素治疗24。因此,任何确凿的证据支持使用皮质类固醇疗法治疗IPF的缺乏。评估一系列的无控试验表明,短期内改善肺功能不影响3-5-yr生存25。由于这些早期研究报告反应的10 - 30%,糖皮质激素单独或结合immunosuppressives先于当前IIP分类,可以包括IIP对糖皮质激素的情况下,如NSIP、脱皮的间质性肺炎,呼吸bronchiolitis-associated组织间质性肺病或不明原因引起的肺炎,这被认为是类固醇响应。当抗炎剂在纯IPF的情况下,没有证据表明重要的反应24。因此,它是至关重要的在每个病人作出准确的诊断。
用糖皮质激素治疗早期,当激活炎症存在,已建议被关联到一个更好的结果25。考虑到严重的负面影响和缺乏任何证据剂量反应效果,运转非nocere原则的高剂量的糖皮质激素应该牢记。
细胞毒性和免疫抑制药物
阿扎和CP是最常用的二线药物,通常结合糖皮质激素。没有良好的信息关于细胞毒性和免疫抑制药物的功效IPF /摘要。目前,几乎没有理由的常规使用的IPF的管理/摘要26。
硫唑嘌呤
阿扎是一个良好的细胞毒性剂广泛应用于IPF的管理。尽管许多研究已经调查这个代理的使用,只有三个随机对照试验文献中19,20.,27,只有其中一个方法学质量高19。审判由Fulmeret al。27包含数据不足只是在抽象的形式发表。本研究未能显示治疗之间的显著差异。第二个随机对照试验的质量显示一些边际效益通过添加阿扎强的松19。拉的研究et al。19显示一个小,但统计上显著,长期生存优势阿扎一次津贴是年龄差异。
往往有几个不受控制,nonrandomised和方法论研究结合阿扎和皮质类固醇报告反应IPF的治疗,有时与其他代理,最频繁环磷酰胺或D-penicillamine。公司不能来自这些研究结论28- - - - - -35。
基于有限的数据可用,似乎没有达到受益的阿扎IPF的口服皮质类固醇疗法治疗。似乎并未有显著的治疗或steroid-sparing效果。然而,它可能会给一个长期的、次要的生存优势。虽然数据不足以显示清晰的累加效应阿扎,鉴于其更好的不利影响剖面与CP相比,许多专家和上述指导方针提出6个试验患者口服阿扎或进步的疾病症状1。
环磷酰胺
CP是常用的作为二线药物对病人没有或不利影响提出从短期或长期类固醇治疗。然而,几乎没有证据表明文学中可用来支持它的使用。总体经验从几个小案例系列出版32,36- - - - - -45和唯一的随机比较研究18一直令人失望。约翰逊的研究et al。18方法论上的缺陷,因为它已经联系当前的IIP分类之前,包含其他患者。静脉注射,而不是口头,环磷酰胺未能证明额外的好处35,36,38。回顾性研究,羽衣甘蓝et al。46相比联合皮质类固醇和CP治疗病人满足当前的人口众多共识IPF的定义。没有发现生存差异之间的病人治疗或治疗(p = 0.58)。在最近发表的一项研究中,作者比较CP的功效结合小剂量强的松治疗IPF患者(27)和功效在特发性fibrosing NSIP(12例)。据报道,患者fibrosing NSIP联合治疗更有利的反应,与IPF更好的生存47。因此,鉴于其严重的毒性及其有限,如果有的话,功效,CP不推荐作为IPF的疗法。
环孢霉素
环孢霉素已经很少被使用作为一个兼职在IPF的管理和减少口服皮质类固醇的剂量在参与者等待肺移植。没有很好的证据表明,环孢霉素治疗是有利的。不存在控制的临床试验。然而,有一些不受控制的研究在文献中48- - - - - -52,但试验的方法学质量差和经常包含参与者与异质性疾病。的最佳剂量环孢霉素是未知的。
其他细胞毒性化疗药物
甲氨蝶呤已经很少使用,可能是因为它的肺毒性56,57。Methotrexate-induced肺损伤很难区分潜在疾病的进展。苯丁酸氮芥或长春新碱每个案例报告中只被使用一次20.,40。
新概念在IPF发病机理和影响管理
从历史上看,人们认为摘要是所有iip的最终结果。然而,现在清楚的是,摘要是区别于其他形式的IIP预后和治疗的影响。长期以来一直认为,IPF是重复的结果未知的侮辱,肺实质,最终导致炎症和弥漫性肺纤维化,损失的建筑结构和肺功能进行性恶化16。虽然这个假设似乎对其他corticosteroid-responsive iip和弥漫性肺实质疾病,它不太可能这是IPF的情况。支持这是IPF响应性差的抗炎药,如糖皮质激素。根据目前的病理生理学理论,IPF /摘要的结果持续的肺泡上皮损伤和异常的伤口愈合9,17。肺泡上皮细胞肥厚性/增生性,表型改变和profibrotic细胞因子和生长因子的表达与IPF发病机理58- - - - - -63年。这些细胞也可能参与的生产:组织因子和纤溶酶原激活物inhibitor-I;血纤维蛋白溶酶降低,增加纤维蛋白沉积;缺乏负责细胞外基质降解的基质金属蛋白酶的激活;受损上皮细胞迁移;和增加纤维母细胞增殖64年- - - - - -66年。
成纤维细胞/ myofibroblast疫源地的肺损伤,减少myofibroblast细胞凋亡67年和增加纤维化细胞因子反应结束的活动68年是IPF /摘要的特征。认识到,成纤维细胞/ myofibroblasts可以保持他们的活动和增长没有炎症细胞69年通过上皮细胞自分泌机制。最近循环纤维细胞的可能发病的作用70年。
新颖的治疗方法
免疫调制剂
最近的临床试验表明,针对“fibroproliferative”过程,而不是炎症通路,可能会更有前途。然而,小说生物antifibrotic药物,如interferon-γ-1b (IFN-γ-1b),表现为有效治疗病人的一个子集。
Interferon-γ-1b
IFN-γ是一种炎性细胞因子与抑制对成纤维细胞的影响。在一个小pilot-controlled研究18 IPF患者,Ziesche等。22发现了一个有利的反应在分子和临床方面。这些病例都进行了广泛的审查,被认为是真正的IPF病例71年。最近,拉等。23随机分配330名患者反应迟钝皮质类固醇治疗IFN-γ-1b (200·s·周µg三次−1)或安慰剂。被观察到在没有明显的统计学差异主要结果变量(疾病进展),死亡率和功能恶化。然而,有一个强大的趋势(p = 0.08)对通过治疗更好的生存。生存的利益(p = 0.04)被发现在轻度到中度疾病患者(用力肺活量(FVC)预测中值> 62%以上)23。
此外,最近发表的一项研究发现IFN-γ-1b治疗后变化主要在血管生成生物标志物(CXCL11和上皮neutrophil-activating蛋白- 78,ena - 78),但在转化生长因子(TGF) -β或结缔组织生长因子(CTGF),这表明IFN-γ-1b可能影响IPF通过多种途径72年。此外,目前的作者发现增加了血管生成细胞因子白介素(IL)的水平-18年IPF患者与健康对照组相比,但没有差异的Th1细胞因子(IL - 12和地震)在支气管肺泡灌洗液(BALF)之间的两个治疗组(IFN-γ-1b或秋水仙素)治疗后12个月73年。
最近报道说,生理变化是一个不完美的预测死亡率,生存是最适合未来的研究的终点74年。这是有可能的,因此,使用IFN-γ-1b功效可能是显而易见的研究有不同的设计。这个明显的生存的区别是三期国际多中心试验的主题,招收600名患者评估IFN-γ-1b整体存活率的影响。路有启发。
Antifibrotic代理
秋水仙碱
秋水仙素能抑制胶原蛋白的分泌和其他一些重要的纤维母细胞增殖所必需的生长因子,以及介质的释放负责纤维化的发展,纤连蛋白和alveolar-macrophage-derived生长因子。这些影响形成的基础IPF患者的临床试验。有两个回顾性研究75年,76年,一个准,nonrandomised研究77年和一个高质量的,随机,对照试验21。唯一的随机控制,公开审判76年26与秋水仙碱治疗的患者相比0.6 - -1.2毫克·天−1(n = 14)或强的松(n = 12)为12个月。后续是2.5岁。在大多数主题与特发性的典型临床和HRCT特征摘要,强的松和秋水仙碱导致客观的改善,和大多数疾病继续进展。秋水仙素似乎是一个更安全的替代大剂量强的松的审判,但可能没有不同的疗法。与目前的数据有限,没有证据表明秋水仙碱治疗IPF的有益作用。
D-penicillamine
D-penicillamine抑制胶原蛋白的营业额,胶原蛋白合成和变弱通过阻断胶原蛋白分子的交联胶原沉积78年。
尽管D-penicillamine已广泛应用于IPF的疗法,高质量的对照试验不存在。几个非盲、nonrandomised系列或不受控制的试验情况,适当的方法论上28,30.,35,79年- - - - - -82年没有显示任何好处。考虑到目前的证据利益和频繁的副作用,D-penicillamine似乎没有在IPF的治疗选择。
Pirfenidone
Pirfenidone是口服,同时药物,除了一些胃肠道副作用和光敏性。在体外证据表明,pirfenidone抑制胶原合成,会使pro-fibrotic细胞因子,减少纤维母细胞增殖在体外通过TGF-β-mediated效果83年。
没有随机对照试验研究的角色pirfenidone IPF患者。有一个潜在的、非盲、二期试验84年,一个病例系列研究85年展示一些令人鼓舞的数据。
结果双盲,随机,安慰剂对照研究107例IPF最近被Azuma最近发表et al。86年。主要终点是最低血氧饱和度的变化的差异通过脉搏血氧仪在6分钟练习测试,从基线到6个月。作者没有发现任何两组显著统计学差异(p = 0.072)。然而,积极的治疗效果与pirfenidone次要终点所演示的,比如IPF的肺活量和预防急性加重。
血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和他汀类药物(3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶a还原酶抑制剂)已被证明具有antifibrotic特性在实验模型在体外和在活的有机体内。在回顾性研究87年的影响生存的52名患者接受ACEI和35接受他汀类药物的病人,之间没有显著差异在生存IPF患者接受ACEI或他汀类药物与那些接受无论是在索引访问(2.5岁与分别为3年;p = 0.066)。
抗氧化剂
防治作用
防治具有抗氧化作用和补充谷胱甘肽在患者的肺部不同机制的行动,包括成纤维细胞的减少和细胞外基质沉积,以及减少炎症88年。研究表明,防治提升IPF患者BALF的谷胱甘肽水平,但不是在健康对照组89年。没有发表的随机对照试验来评估在IPF的防治作用。只有一个短期的、潜在的、非盲,不受控制的试验在一群10 IPF患者90年。
一个随机、双盲、安慰剂对照试验是在7个欧洲国家最近完成了。在目前的研究中,(1800 mg·口腔防治作用的一天−1)已经被添加到常规治疗与强的松(0.5 mg·公斤·天−1)+阿扎(2 mg·公斤·天−1)。主要终点是改变FVC和一氧化碳肺的扩散能力(DL,有限公司)。招募的184名患者,155年最终分析合格。有显著差异的,下降的速度在两个参数组的防治作用。然而,没有差别在两组之间的死亡率。因此,这似乎是一项积极的研究基于选择的主要终点。
临床试验正在进行
由于缺乏有效的治疗方法,主要需要更多高质量的随机对照临床试验来评估发展和IPF的潜在治疗药物治疗。许多有趣的早期阶段临床试验目前正在进行中(表2⇓)。
内皮素受体1拮抗剂
内皮细胞衍生endothelin-1 (ET-1)是一种强有力的内皮细胞有丝分裂原,血管平滑肌细胞和肿瘤细胞。ET-1强烈调节在IPF的肺,主要表达在上皮细胞。一些研究表明,抑制这个中介可以antifibrotic效果91年,92年。此外,它最近被证明ET-1及其受体作为血管生成监管机构代表抗血管生成治疗的新目标93年。
应用波生坦,一个非选择性等(a)和(B)受体拮抗剂,已被广泛用于原发性肺动脉高压患者和世界卫生组织类III和IV94年,可能会推迟IPF的进展。
目前,应用波生坦正在研究两个双盲随机安慰剂对照,多中心II期和III期研究中,12个月,时间的有效性、安全性和耐受性在IPF(应用波生坦在间质性肺病(构建)1)和肺纤维化与系统性硬化症(BUILD2)。试验的主要终点的6分钟步行试验的测试将在1年。次要终点是肺功能测试和病人的生活质量。
肿瘤坏死factor-α封锁
肿瘤坏死因子(TNF) -α被发现在bleomycin-induced肺纤维化明显升高。中和TNF-α结果衰减的肺的薄壁组织的细胞结构,降低肺泡间隔增厚,减少肺泡结构的破坏,都伴随着减少纤维化95年。在一个开放的试点研究,Nidenet al。96年报告在9个科目与IPF的耐受性。虽然受试者重症DL,有限公司pred < 30%,有一些功能改善。
一二期、双盲、平行对照、随机研究的有效性和安全性的复合块TNF-α绑定到细胞表面受体抑制细胞内信号的起始(道),IPF患者正在进行中。试验的主要终点是评估安全性和有效性,次要目的是评估生活质量和药物动力学。期间∼80周和分子给予皮下注射每周两次。
甲磺酸伊马替尼
伊马替尼(sti - 571) c-Abl酪氨酸激酶抑制剂,还能抑制活化的血小板源生长因子(PDGF)受体(PDGF受体拮抗剂),显著减少人类骨髓纤维化97年。二期,随机,双盲,安慰剂对照研究甲磺酸伊马替尼的口服药物的临床疗效IPF患者目前招募病人。主要终点是疾病进展,FVC定义为> 10%下降或死亡。IPF患者没有回应标准疗法将收到甲磺酸伊马替尼(每天600毫克口服一次)与安慰剂≥2年。
fg - 3019
非盲,第一阶段,安全性和耐受性dose-escalating fg - 3019的研究中,治疗性抗体阻止CTGF的profibrotic活动设计,目前正在IPF患者。CTGF在IPF红衣主教的作用通路通过触发胶原、纤粘连蛋白的生产,导致肺部疤痕和增厚。研究的持续时间是1个月,在此期间患者接收单个注入fg - 3019。
雷帕霉素
雷帕霉素(RPM,也称为西罗莫司)是一个已经大环内酯物产生的细菌链霉菌属hygroscopicus和被发现具有抗真菌和免疫抑制特性。此外,RPM施加强有力的抗增殖影响淋巴和nonlymphoid细胞通过抑制细胞因子和生长factor-mediated细胞信号98年。生物利用度差的问题被克服的发展新的口服RPM模拟,40 o - (2-hydroxyethyl)雷帕霉素SDZ RAD,目前在临床试验中防止器官移植排斥,另一个条件的特点是细胞外基质过度生产。
RPM模拟,SDZ RAD,抑制生长因子依赖间充质细胞的扩散和可能,因此,是治疗对肺纤维化疾病的治疗。最近报道,第一次,这个代理引起急剧减少(75%)在bleomycin-induced肺纤维化大鼠肺胶原蛋白的积累,没有任何不良影响基底胶原蛋白水平99年。目前,这种药物正在评估在一个开放的随机进行的多中心试验在澳大利亚。IPF患者随机,西罗莫司+ 10 mg·−1强的松或标准治疗。西罗莫司剂量滴定实现槽水平≤5 - 8 ng·毫升−1和标准疗法包括硫唑嘌呤·2毫克公斤−1+ 10毫克每天强的松。研究药物将为26周进行管理,终点是安全性和有效性。效果将被定义为疾病进展的缺失。
Antileukotriene药物
白细胞三烯(LTs;脂质炎症介质来源于5-lipoxygenase花生四烯酸代谢的途径)profibrotic诱导成纤维细胞迁移、增殖和基质蛋白合成。IPF患者增加了肺LTB4和LTC4水平,建议本构的激活5-lypoxygenase (5-LO)通路的障碍One hundred.。在5-LO-null老鼠,增加生产IFN-γ和抗炎/ antifibrotic类二十烷酸,前列腺素E2,表明5-LO通路可能直接影响纤维的反应通过生产的LTs或间接调节其他保护介质的生物合成101年。
与直接5-lipoxygenase抑制剂,目前正在评估。她们在一次前瞻性随机试验在密歇根大学,美国小姐。
讨论
目前的药物治疗对IPF显然是不够的。像其他形式的肺纤维化有更好的应对免疫抑制和皮质类固醇治疗,仍然是至关重要的应用诊断标准,提出治疗建议。有很多兴趣发展更有效,更少有毒药物治疗。一定数量的高质量的随机对照试验目前正在进行和临床医生应该鼓励病人地址在IPF的参考中心,他们有机会尝试新的治疗药物。当前作者怀疑,没有单一的方法,也没有一个分子目标就足够了。
预计一个更好的方法在揭秘IPF的发病机理可能为一种致命的疾病提供新的治疗方向与一些治疗选项。发病的过程的复杂性决定了需要多峰性治疗。推荐在年轻患者应考虑肺移植不应对常规治疗。
未来的治疗策略应该专注于提高re-epithelialisation肺泡上皮细胞和成纤维细胞的染色疫源地,起着关键作用在特发性肺纤维化的发展。循环纤维细胞的可能致病的作用应该广泛调查。干细胞疗法治疗前景再生异常发达或失去了肺组织,虽然比在其他器官显得更加遥远,提供极大的兴奋和希望。复杂,集成多种细胞类型的功能基本正常,肺纤维化的结构和功能为肺癌研究社区带来了独特的挑战。
确认
作者要感谢h . Moutsopoulos医学院,雅典国立大学(希腊雅典)审查手稿和建设性的意见。
- 收到了2004年12月18日。
- 接受2005年4月4日。
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