摘要
肺动脉高压患者,妊娠与产妇死亡的高风险相关。建议此类患者避免妊娠,或者如果发生妊娠,则给予早期中断。然而,一些患者决定继续妊娠,而其他患者可能在怀孕期间首次出现症状。肺血管痉挛奥地拉托疗法为这些高危患者提供了一种治疗选择。
本研究描述了3例不同病因的肺动脉高压患者,在妊娠期和产后均使用前列环素类似物伊洛前列素治疗。
雾化伊洛前列素早在妊娠8周开始使用,患者在妊娠24-36周期间住院治疗。所有妊娠均在25-36周期间完成,所有分娩均在局部麻醉下通过剖腹产完成。所有患者分娩的儿童均无先天性畸形,且d没有产后产妇或婴儿死亡率。
总之,尽管强烈建议肺动脉高压患者不要怀孕,但目前作者通过多学科方法和有针对性的肺血管治疗为母亲和胎儿取得了成功的结果。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病,以前与病程进展和治疗选择很少相关。自20世纪80年代以来,新的治疗方法得到了发展,改善了患者的症状和生存率。
特发性肺动脉高压(IPAH)是一种罕见的疾病,每年的发病率为百万分之一到百万分之二1.重度IPAH患者经支持治疗后5年生存率为27%,经某些靶向肺血管治疗后5年生存率提高到54%2.
对于肺动脉高压(PH),妊娠是一种高危情况,其前期存在或妊娠发生与产妇死亡的风险为30-56%3.。建议患者避免怀孕,或尽早中断妊娠。然而,PAH可能只在怀孕期间变得明显,或者患者可能决定继续妊娠,即使有此建议。靶向肺血管扩张剂治疗为临床医生提供了一种选择和潜在的治疗困境。
有关于围生期血管扩张剂治疗的报道,但关于这些药物在怀孕早期使用的文献很少。
目前的研究描述了在一系列妊娠期PAH患者中使用雾化伊洛前列素(一种前列环素类似物)早期开始肺血管扩张治疗。
方法
自2001年7月以来,对英国谢菲尔德肺血管疾病中心治疗的PH患者进行了回顾性研究,发现有四名孕妇不顾医生的建议决定继续妊娠。其中三名患者接受了雾化伊洛前列素治疗,并纳入本报告。第四份报告妊娠24周时使用肺动脉高压,26周时使用右心导管证明:平均肺动脉压(mPAP)33 毫米汞柱;心脏指数(CI)4.5 L·min·m−2; 右心房(RA)压力13 毫米汞柱;混合静脉氧饱和度(MV,O2) 67%; 总肺血管阻力(TPR)为377达因·s·cm−5. 随后的纵隔镜检查证实为淋巴瘤。她在28周时剖腹产,在局部麻醉下开始化疗。该患者在出生后临床病情恶化,尽管进行了化疗(mPAP),但再次使用心脏导管证明病情进展 = 47 毫米汞柱 = 2.4 L·min·m−2, RA压力= 4mmhg,MV,O2 = 55%,TPR = 1,016 达因·s·厘米−5肺血管阻力865达因·s·cm−5)患者接受雾化伊洛前列素治疗,但在分娩5个月后因化疗后中性粒细胞减少性败血症死亡。该患者在怀孕后(而非怀孕期间)接受雾化伊洛前列素治疗,因此被排除在本报告之外。
没有其他人选择继续妊娠,也没有妊娠相关死亡率。另一名患者在此期间确实怀孕,但选择终止妊娠。PH被定义为mPAP≥25 静止时为毫米汞柱。
伊洛普罗斯特分娩了通过超声波星云器(多声速;(Schill Medical, Probstzella, Germany),剂量由3 - 20µg(最高耐受剂量)递增,并与生理盐水配合至每次3ml,每日七次。
病例1和3在英国谢菲尔德皇家哈拉姆郡医院分娩,病例2在英国莱斯特格伦菲尔德医院分娩。
案例1
背景
A 23 岁女性被诊断为IPAH 3 在出现停电后,yrs提前了。在此之前两年,她在怀孕32周时通过剖腹产完成了妊娠(并发子痫前期)。
患者经波生坦(口服活性内皮素受体拮抗剂)治疗后临床稳定(纽约心脏协会(NYHA)II),已停止治疗注射。在复发性希克曼线感染和因部位疼痛而皮下注射曲前列素后进行治疗。她曾被建议不要怀孕(因为怀孕会带来健康风险和波生坦可能的致畸性),并且还收到了妇科医生的避孕建议。
怀孕
患者怀孕6周返回诊所,临床稳定,NYHA功能II级,递增穿梭行走测试距离(ISWT)为330 M体格检查显示脉搏率为76次/分钟−1,血压110/60 毫米汞柱。氧气饱和度为95%呼吸室内空气。颈静脉压(JVP)升高,右心室隆起伴收缩期杂音,第二心音有响亮、可触及的肺成分。没有外周水肿。心电图显示窦性心律,轴70°,频率71次·min−1T波倒置导联V1-V3。经胸超声心动图(TTE)显示心室大小正常,估计收缩肺动脉压(sPAP)为50 毫米汞柱。
波生坦和华法林由于可能致畸而立即停用。在妊娠8周时建立低分子肝素(LMWH)和伊洛前列素雾化。患者每隔4周复查一次,进行无创检查,在妊娠22周时ISWT距离为320米,保持稳定。
24周时,患者出现呼吸困难和咳嗽加重,并住院治疗。心电图、胸片及超声心动图均无变化。
在24周零4天时,她经历了宫缩,产科团队诊断为先兆分娩。她接受了止痛药(二吗啡)和皮质类固醇的治疗,以帮助胎儿肺成熟;宫缩停止,心电图显示没有胎儿窘迫的迹象。
尽管通过将雾化吸入的伊洛前列素增加到8-9倍来强化治疗q、 d。(20µg /每次雾化)PAH的控制出现恶化。25周时,患者因心肺停止而昏倒。复苏成功后(心肺复苏持续1分钟)转为注射。伊洛前列素(剂量增加至2.2 ng·kg·min−1)血液动力学监测通过肺动脉导管。5天后,在局部麻醉(在第三和第四腰椎之间的空间,L3/4硬膜外放置,2.5 mg海洛因,20 mL 0.5%布比卡因,剂量增加)下段剖腹产并进行双侧输卵管结扎。由于子宫收缩失败(尽管双手挤压),给予合肌宁。在初始测试剂量0.5 IU后,心率增加(从84-112次·分钟−1)和mPAP(从35-40 mmHg),心排血量下降(从6.3-5.5 L·min−1),重复用药效果不明显,且无不良临床后遗症。总失血量为300毫升−1.患者分娩了一名男婴(0.65 美国儿科总体评估记录(APGAR)评分:1分8分 5点9分 min),并将其转移到新生儿重症监护病房(ICU)进行进一步护理。该期间的血流动力学数据记录在表中 1.⇓,显示重度PAH改善注射。iloprost。
产后课程
病人在重症监护室接受监护。由于贫血,需要输两个单位的血。维持体液平衡是困难的,病人有临床证据的液体超载。术后48小时再次抗凝,最初用注射。肝素,然后是低分子肝素和华法林,直到48小时的国际标准化比率>2 H拔出中心静脉导管72根 h交货后。此时,波森坦重新启动,并且注射。伊洛前列素持续使用8天,此时它被转换回雾化路线。患者在1个月后停止雾化伊洛前列素,继续服用波生坦和华法林。
16个月后,患者继续服用波生坦和华法林,NYHA II级,ISWT可行走430米。她的儿子在家,进展顺利。
案例2
背景
一名29岁的女性,有两个姐妹死于PH(一个在分娩后死亡),在前一次怀孕期间患有PAP,出现短暂PH = 70/30 在那次妊娠中,由于呼吸困难加重,在35周时剖腹产。家族性肺动脉高压(FPAH)的诊断有趣的是,在随访期间,产后早期血流动力学有了改善,随后进行了无创性评估,表明PAH已消失。鉴于她的家族史,进行了基因测试,特别是参照骨形态发生蛋白受体(BMPR)-II基因(已知与FPAH相关)。这些研究表明,尽管未出现公认的突变,但患者与死于PAH的一位姐妹具有相同的BMPR-II单倍型。
有人强烈建议她不要怀孕,但她表示希望再次怀孕。
怀孕
该患者随后在妊娠10周时被证实怀孕,呼吸困难没有增加。她临床稳定,检查时第二心音中有一个响亮的肺部成分。心电图正常,TTE估计sPAP为45 毫米汞柱。NYHA功能等级为II级,ISWT距离为450 M由于她先前怀孕期间PAH的短暂性,进行了重复心脏导管检查,结果显示PAP为60/30 毫米汞柱伴兆帕 = 40 毫米汞柱,RA压力 = 7. mmHg和肺毛细血管楔压14 毫米汞柱。
她在妊娠19周时开始使用低分子肝素和伊洛前列素,考虑到她之前怀孕期间的进行性症状问题。每次雾化10µg,共7次q、 d。,是因头痛而耐受的最大值。
该患者在NYHA II-III级临床上保持稳定,直到36周早产。
考虑到她以前的产科和家族病史,决定手术分娩,并将她转移到当地的心胸外科进行紧急剖腹产和选择性绝育。在确定她的硬膜外麻醉位置之前插入肺动脉导管(15 0.1%布比卡因和芬太尼2的mL混合物 mg·mL−1).下段剖宫产术(双侧输卵管部分切除)分娩男婴(2.8公斤;APGAR 9在1和5分钟)。胎盘自动排出,未使用syntocinon,失血量最小(总400 mL)。通过结合仔细的手术技术和双手压迫子宫。
案例3
背景
一名24岁女性,曾三次怀孕,在最后一次怀孕结束时检测到心脏杂音。她被诊断为继发孔型房间隔缺损,超声心动图估计sPAP为50 毫米汞柱。患者之前有两次足月分娩通过阴道分娩,20周时死产。在她的第二次和第三次怀孕期间有呼吸困难增加的历史。她曾被转介作进一步检查,但在上一次分娩16个月后出现怀孕。
怀孕
孕17周时,NYHA功能分级为II-III。JVP升高,右心室隆起伴收缩期和早期舒张期杂音及心前震颤。她没有周围性水肿。心电图显示窦性心律,心率为75次·分钟−1,轴为100°,整个胸导联ST段改变。TTE估计sPAP为75–80 毫米汞柱,ISWT距离为140 鉴于患者在先前怀孕期间症状下降,伊洛前列素开始雾化吸入,剂量为15 每次雾化吸入µg,每天7次。她每4周接受一次无创检查,直到怀孕28周,之后每周就诊。
开始治疗后,症状有所改善,她的步行距离增加到190英里 M
孕34周时出现腹痛和出血,超声检查显示前IV级前置胎盘。35周时,在局部麻醉下进行下段剖腹产手术,包括2.5 mg硬膜外麻醉和15 mL 0.5%布比卡因,以达到一个块,双侧接触T4;造成女婴出生(2.16公斤;APGAR在1分钟时为9分,在5分钟和10分钟时为10分)。这是复杂的术中出血需要两个单位的输血。给予Syntocinon没有不良的血流动力学影响。
讨论
怀孕和多环芳烃无疑与产妇死亡的高风险相关。目前的做法是建议不要怀孕,并提供适当的避孕建议,如有必要,终止妊娠。据报道,一些患者不顾这一建议选择继续怀孕,并且可能取得成功在以前的病例中,PAH的妊娠回顾报告孕产妇死亡率为30-56%3.有趣的是,这在产后早期尤其高。然而,这在很大程度上代表了靶向肺血管治疗出现之前的数据。
最近有报道称使用吸入性肺血管扩张剂成功怀孕4,注射。治疗5,6或者在怀孕和产后的不同阶段结合这两种给药方式7.这些报告只涉及在妊娠晚期使用肺血管扩张剂。除了一些成功的报告外,还有一些案例表明,即使接受强化的专科治疗,孕产妇死亡也无法避免5,8这些都清楚地提醒我们,虽然新的治疗方法可能提供了一种选择,但它们并不代表妊娠期多环芳烃困难的答案。
报告的病例显示了高度可变的表现和PAH的自然史及其在妊娠中的进展(表4)⇓).两名患者出现在妊娠早期,另一名出现在妊娠早期,没有增加呼吸困难。
在之前未经治疗的患者中开始伊洛前列素治疗的决定是基于之前怀孕期间呼吸困难的恶化。在接受波生坦治疗的患者中,由于肺血管治疗前疾病的不稳定性,认为有必要继续进行有针对性的肺血管治疗。
吸入伊洛前列素(早在妊娠第八周)是可以耐受的,没有不良事件,所有婴儿都没有先天性出生缺陷。特别值得注意的是案例1,在波生坦治疗中受孕。这是全世界仅有的三例孕妇同时服用波生坦的完整妊娠之一9它已被证明在动物身上具有致畸的潜力。
在一个病例中,伊洛前列素的给药途径改为注射。分娩由于症状进展,这导致了立即临床改善。
在所有病例中,分娩都是在区域麻醉下进行的。这是在没有血流动力学损害或对PAH产生不良影响的情况下进行的。病例3,涉及前置胎盘,确实导致术中和术后大量失血,但通过血液置换和手术手段迅速解决了这一问题。
PAH的最佳分娩方式尚不确定。在正常分娩时,心输出量比产前水平增加12%,在宫颈完全扩张时增加34%10因此,正常阴道分娩会给心脏带来额外负担。然而,手术分娩与PAH患者的孕产妇死亡率较高相关3.. 原因尚不清楚。选择阴道分娩的患者可能对怀孕的耐受性特别好。进行手术干预的患者可能因为临床病情恶化或产科急症而进行手术干预,从而选择更高风险的人群。在所有三名患者中,手术分娩出于许多不同的原因是首选的。
在所有三名患者中,使用伊洛前列素似乎比预期的效果更好,并且与病例2和3的症状改善相关。使用伊洛前列素的可能性提出了进一步的问题,如开始治疗的最佳时间、给药途径和使用的剂量。在这些问题上,这些人在前几次怀孕中的进展与他们在当前怀孕中的症状一起起到了指导作用。在没有公开的怀孕证据的情况下,目前的作者热衷于避免与药物使用相关的医源性问题。鉴于NYHA II级和III级患者的相对临床稳定性,决定使用雾化疗法。雾化伊洛前列素在欧洲被批准用于治疗NYHA III级IPAH。它已被证明是治疗PAH的有效方法11,并避免潜在的并发症注射。如可导致危及生命的败血症的感染。然而,由于雾化伊洛前列素半衰期短以及雾化间多环芳烃反弹的可能性,其使用存在一些问题。重症患者(NYHA IV级)注射。使用前列腺素常被提倡作为一线治疗。雾化伊洛前列素被启动并在有良好反应时继续使用,转化为注射。如病例1有临床恶化,请予药物治疗。根据作者有限的经验,一个怀孕病人恶化的雾化治疗应立即转换注射。治疗(除非预期会出现任何具体问题)。在案例1中,毫无疑问这是救命的。此外,对于NYHA IV级患者,作者建议注射。作为一线治疗的治疗。目前,依前列烯醇仍是唯一获得许可的药物注射。欧洲治疗多环芳烃的疗法。它也是唯一的注射。在随机对照试验中,前列腺素在PAH中显示了生存获益。Iloprost (注射。)被许可用于处理其他地方的多环芳烃,是最常用的注射。由于其稳定性和易用性,在英国多环芳烃的治疗。目前的作者有丰富的本地临床经验注射。iloprost,这就是为什么它优先于注射。病例1用环氧前列醇。
抗凝是另一个问题,目前的作者没有在妊娠期间使用全剂量低分子肝素或产后再次使用华法林的不良事件或问题。理论上,由于前列腺素的抗血小板作用,它可能会加重围生期出血,但研究表明,在使用吸入伊洛前列素(用于剖腹产)前后进行的血小板聚集试验没有变化4),与近期常见的高凝状态相当。对于不适的患者,将从全剂量改为预防性抗凝,并保留24小时 h在预期分娩时间之前,通过局部麻醉和其他程序降低出血风险。
本研究中的三名患者在整个怀孕期间定期和频繁地看到负责照顾他们的肺血管疾病的医生(病例2是当地的心脏病专家)和他们的产科医生。他们还与专科护士密切接触,以获得支持和建议,并报告症状的任何变化。这一过程的关键是早期介入麻醉和危重护理团队,并为围产期做了提前的准备和明确的计划。
结论
肺动脉高压患者应建议不要怀孕,并提供明确的避孕建议,如有必要,应尽早终止妊娠。当患者充分了解并了解这样做的风险后,选择继续妊娠,应尽早使用一线雾化伊洛前列素进行治疗,如有必要,可选择secon静脉注射d-线前列腺素是一种现实的选择,可能会提高产妇存活的机会。及时住院和多学科团队之间的密切合作,母亲和胎儿的成功结局是可能的。
- 收到2004年11月9日。
- 接受2005年3月28日。
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