文摘gydF4y2Ba
虽然超表达血管内皮生长因子(VEGF)在165年肺引起肺部水肿,其作用在人类急性肺损伤(ALI)尚不清楚。VEGF水平被报道低支气管肺泡灌洗ALI患者与法线相比,但这些研究没有包括相对病对照组检测不到发炎的迹象肺部水肿。gydF4y2Ba
当前作者提出,在肺部水肿液VEGF水平将降低ALI患者相比控制流体静力性肺水肿患者严重。VEGF在肺部水肿液和测量等离子体从56 ALI患者和46控制严重的流体静力性肺水肿。gydF4y2Ba
肺部水肿液VEGF水平没有差异静压水肿患者(平均799 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba四分位范围(差),226 - 2281年)和阿里(中位数507,差0.8—-1031)。等离子体水平也同样的(平均20.5 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,差0 - 152gydF4y2Ba与gydF4y2Ba4.8,差0 - 99.8)。等离子体之间没有关联或水肿液VEGF水平和成果包括死亡率。gydF4y2Ba
血管内皮生长因子水平在肺部水肿液抑郁在急性肺损伤和静压肺部水肿。减少空气空间在急性肺损伤的血管内皮生长因子浓度可能不是肺损伤的程度的函数,而是从肺泡洪水可能导致。gydF4y2Ba
血管内皮生长因子(VEGF)是一种endothelial-specific分裂素能诱导内皮渗透性。有四个VEGF可变剪接的产物,121年VEGF, VEGF165, VEGF189 VEGF206gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。VEGF121和VEGF165分泌和促有丝分裂的和permeability-inducing属性。VEGF165是人类的主要形式。急性过度的VEGF165肺引起性肺水肿和肺血管通透性增加gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。然而,VEGF的作用在人类急性肺损伤(ALI)的发病机理尚不清楚。此外,调节VEGF的释放的因素在肺显示不是很好。gydF4y2Ba
正常的肺富含VEGFgydF4y2Ba3gydF4y2Ba。VEGF是肺泡上皮细胞的主要来源gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和VEGF水平在上皮衬里液比等离子体高500倍的水平gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。在实验研究中,暴露于氧过多降低VEGF表达鼠肺gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。相反,暴露于低氧刺激在肺泡上皮细胞VEGF的表达gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba模型gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。这些发现表明,VEGF水平可能会严重受伤的肺泡的升高对缺氧的反应。gydF4y2Ba
然而,临床研究不支持这一假设。几组测量血浆VEGF和支气管肺泡灌洗液(BAL)患者阿里和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。血浆VEGF水平在ARDS患者与正常对照组相比更高gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,但落下帷幕的VEGF水平低严重ARDS与正常对照组相比,机械通风控制没有肺部水肿或高危病人。此外,急性肺损伤的解决,落下帷幕的VEGF水平上升gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。对于这个发现的一种可能的解释是,肺泡上皮损伤是主要的调制器的肺肺泡中VEGF的水平严重受伤。然而,相对疾病控制与肺部水肿患者人群检测不到发炎的迹象并没有包含在任何这些研究。gydF4y2Ba
基于BAL研究之前,当前作者提出,未稀释的肺部水肿液VEGF水平将低于ALI / ARDS患者的控制人口严重的流体静力性肺水肿患者。流体静力性肺水肿患者已经先前描述gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。当前研究的目的是确定是否改变VEGF水平在肺泡间特定的ALI / ARDS。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
病人的选择gydF4y2Ba
急性肺部水肿患者从水压机制或ALI / ARDS被确定病人承认莫菲特医院的重症监护病房,加州大学旧金山或旧金山总医院,加州,美国。入选标准包括急性呼吸衰竭需要机械通气和吸入肺部水肿液能力30分钟内插管。患者分为流体静力性肺水肿或ALI / ARDS基于下面的定义,除了测量水肿fluid-to-plasma蛋白质比例。患者被排除在外,如果肺部水肿的原因还不清楚或特性的静水水肿和ALI / ARDS。有46个水压性肺水肿患者56 ALI / ARDS患者在这项研究中。协议是人类研究委员会批准的加州大学,旧金山,美国放弃知情同意。gydF4y2Ba
流体静力性肺水肿的定义gydF4y2Ba
流体静力性肺水肿被定义为中央静脉压力≥14毫米汞柱或肺动脉阻塞压力≥18毫米汞柱如果测量,如果测量射血分数≤45%,第三心音或颈静脉扩张,没有危险因素ALI / ARDS和病史符合心脏功能障碍或卷过载。最初的水肿液与血浆蛋白比≤0.65。gydF4y2Ba
急性肺损伤的定义gydF4y2Ba
美国欧洲共识会议的定义使用了急性肺损伤gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。这包括一个动脉氧张力(gydF4y2BaPgydF4y2Ba啊,一个gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)/吸入氧气分数(gydF4y2BaFgydF4y2Ba阿,我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)比< 300年,双边的浸润在胸部的急性发作,没有临床证据的左心室高血压和肺动脉楔压< 18毫米汞柱,如果测量。此外,患者需要ALI / ARDS的临床危险因素。最初的水肿液与血浆蛋白比> 0.65。gydF4y2Ba
肺部水肿液的集合gydF4y2Ba
未稀释的肺部水肿液吸通过14 Fr抽吸导管通过气管导管,挤在一个远端气道。同时EDTA血浆样本。所有的样品都在3000×离心机gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟和上层清液储存在−70°C。gydF4y2Ba
临床数据gydF4y2Ba
相关临床资料得到的医疗记录,包括肺部水肿的原因原因,人口统计数据,包括血液动力学的生理变量,呼吸道和通气参数,指标多器官系统的功能和药物。简化的急性生理评分(削弱了II)gydF4y2Ba12gydF4y2Ba、衡量疾病的严重程度和肺损伤评分gydF4y2Ba13gydF4y2Ba计算。gydF4y2Ba
测量gydF4y2Ba
所有测量都是在重复解冻等离子体和水肿液样本。VEGF165/121水平衡量夹心ELISA使用商用设备(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
临床特点是连续变量是正态分布,比较急性肺损伤和静压水肿之间使用一个未配对t检验。临床特点是分类变量使用卡方分析患者组之间比较。VEGF水平并不是正态分布,因此,利用非参数统计分析。比较多个组,非参数Kruskal沃利斯测试使用,其次是邓恩的测试为多个比较来确定各个组之间的显著差异gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。比较两组使用非参数Mann-Whitney紫外线测试。双变量的相关性,斯皮尔曼等级相关系数被报道。对所有分析,p值< 0.05被认为是重要的。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
病人的特点gydF4y2Ba
有56个ALI / ARDS患者和46液压肺部水肿患者的研究。病人特点列于表1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。的最常见原因ALI / ARDS nonpulmonary败血症(14/56,25%),其次是肺炎和败血症(10/56,18%),胃内容物的愿望(8/56,14%),没有脓毒症和肺炎(5/56,9%)。其他原因包括摘要与阿里、胰腺炎、创伤、药物反应和再灌注肺水肿。流体静力性肺水肿的最常见原因是急性心肌梗死/缺血(16/46,35%),其次是卷过载/舒张功能不全(11/46,24%)、慢性充血性心力衰竭(11%),神经源性肺水肿(4/46,9%)。其他原因包括瓣膜功能障碍和post-obstructive肺部水肿。gydF4y2Ba
ALI / ARDS的VEGF水平与静压水肿gydF4y2Ba
肺部水肿液水平没有显著不同水压水肿(平均799 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba四分位范围(差),226 - 2281年)与ALI / ARDS患者(平均507 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba-1031年,差0.8,p = NS;图1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。中等水平的稀释性肺水肿液病人组显著低于报道水平在正常肺上皮衬里流体(∼11000 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。等离子体水平之间也没有显著不同水压水肿患者(平均20.5 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba、差0 - 152)和ALI / ARDS患者(平均4.8 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,差0 - 99.8,p = NS;图1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在所有患者中,VEGF水平明显高于肺部水肿液的同时血浆样本(p < 0.01;图1gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)。水肿液之间的梯度和血浆VEGF水平往往是高静压水肿患者(平均梯度705 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,差比急性肺损伤(140 - 2153)中值梯度385 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,差0 - 1010),尽管这种差异没有达到统计学意义(p = 0.07)。gydF4y2Ba
VEGF水平和临床结果gydF4y2Ba
在ALI / ARDS患者群,肺部水肿液VEGF水平幸存者和nonsurvivors之间没有显著差异(p = 0.39;图2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。血浆VEGF水平也不不同的幸存者gydF4y2Ba与gydF4y2Banonsurvivors(平均10 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,差0 - 109gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1.1 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba差0 - 105,p = 0.84)。还有幸存者之间没有显著差异和静压nonsurvivors水肿组。在等离子体中VEGF水平38 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba在幸存者(IQR 0 - 152)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba11个pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(在nonsurvivors差0 - 133)(p = 0.14)。在水肿液,中位数VEGF水平是590 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(差172 - 2268)的幸存者gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1658 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(在nonsurvivors差612 - 3157)(p = 0.71)。患者VEGF水平也没有显著差异的长期机械通气(< 14天的独立通风)的患者群体,也没有任何相关性VEGF水平和血氧不足的程度来衡量的gydF4y2BaPgydF4y2Ba啊,一个gydF4y2Ba2gydF4y2Ba/gydF4y2BaFgydF4y2Ba阿,我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba比(r = 0.24)或生理呼吸障碍的程度以肺损伤评分(r =−0.31)。最后,ALI / ARDS组VEGF水平之间没有关联(等离子体或水肿液)的存在与否肺炎、败血症或冲击。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
VEGF水平一直在衡量各种急性和慢性肺部疾病。拜尔在吸烟者水平低于正常对照组,肺纤维化患者和结节病gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,高海拔性肺水肿患者gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。此外,非常低的水平已报告在BAL ALI / ARDS患者的液体gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,ALI / ARDS的血浆水平高于正常对照组gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。根据这些报告当前作者提出,稀释性肺水肿的VEGF水平将降低ALI / ARDS患者与重症组相比机械通风控制流体静力性肺水肿患者。与当前作者的假设,肺泡隔间的VEGF水平没有显著不同的性肺水肿患者由于ALI / ARDS与静水的原因。等离子体水平也没有相差的原因肺部水肿。因此,减少肺泡VEGF水平的不是具体的ALI / ARDS和发生在急性肺部水肿的病因。gydF4y2Ba
机制,确定肺泡中VEGF的水平设置的急性肺部水肿尚不清楚。由于肺泡上皮细胞VEGF在肺癌的一个重要来源,可能的VEGF水平的调节器包括肺泡上皮损伤gydF4y2Ba17gydF4y2Ba和缺氧upregulation肺泡上皮VEGF合成gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。VEGF水平整体下降,缺乏VEGF水平之间的联系和缺氧的程度表明缺氧upregulation VEGF生产可能不是主要的决定因素。缺乏区别ALI / ARDS的VEGF水平,特点是肺泡上皮损伤gydF4y2Ba18gydF4y2Ba静压水肿,通常不与肺泡上皮损伤,反对肺泡上皮损伤的主要贡献低水平的水肿液VEGF测量。中等水平的稀释性肺水肿ALI / ARDS和流体静力性肺水肿不到十分之一的计算水平∼11000 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba在正常上皮衬里液体gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。这些低水平表明,稀释由于肺泡洪水、而非调制的肺泡上皮VEGF的分泌,可能VEGF水平低的主要机制在静水和ALI / ARDS水肿液。gydF4y2Ba
当前的研究结果可以与其他介质的急性肺损伤的研究;对于许多介质,肺泡浓度之间存在实质性的差异在ALI / ARDS与静水肺水肿。例如,白介素8 (IL)水平在ALI / ARDS患者的水肿液远高于在静压水肿,暗示作用引发的neutrophil-dependent肺损伤可能发生在一些患者肺损伤gydF4y2Ba19gydF4y2Ba。水平的纤溶酶原激活物inhibitor-1 ALI / ARDS患者的远端空域也远高于在静压水肿控制gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。此外,高浓度的纤溶酶原激活物inhibitor-1与死亡率密切相关。gydF4y2Ba
的后果是什么减少肺泡衬里流体的VEGF水平在急性肺患者水肿?在这两个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究gydF4y2Ba2gydF4y2Ba内皮渗透性,VEGF可以增加富含蛋白质的水肿液。Alveolar-capillary屏障通透性的水肿液与血浆蛋白比(表1所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)之间明显不同的水压水肿患者和那些ALI / ARDS,尽管同样的低水平的VEGF在肺部水肿液和等离子体。有人建议,增加上皮通透性在阿里的设置可能允许VEGF访问肺微血管内皮细胞,导致内皮通透性增加gydF4y2Ba23gydF4y2Ba。支持这一假说,等离子体梯度的水肿液VEGF静压水肿患者往往高于ALI / ARDS (p = 0.07),这表明肺泡毛细血管屏障通透性上的差异可能会影响泄漏的VEGF上皮衬里允许液体从他们通常限制访问内皮受体上。然而,血浆VEGF水平两组没有差异。从目前的研究结果不解决的问题是否可访问性的VEGF内皮上皮损伤的可能机制的条件下增加内皮渗透性ALI / ARDS,加重水肿的形成。gydF4y2Ba
还有其他的潜在后果VEGF水平的下降在急性肺肺泡间水肿?VEGF可能发挥重要作用的调制肺泡修复。TgydF4y2Ba盎gydF4y2Ba等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba报道,lung-targeted VEGF失活导致小鼠肺泡间隔墙破坏,肺弹性反冲和肺泡间隔和支气管上皮细胞凋亡增加。因此,VEGF水平下降可能支持细胞凋亡的肺泡细胞,特别是内皮和上皮细胞,而不是增殖和修复,导致肺泡毛细血管的渗透性屏障改变。在细胞培养、酸扩散受损受伤的肺泡上皮细胞(A549)细胞暴露于VEGF可以恢复。因此,肺泡VEGF水平上升,据报道在ALI / ARDS的决议gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba有助于促进肺泡上皮和内皮细胞增殖和修复。gydF4y2Ba
目前的研究也有一些局限性。首先,水肿液,研究了等离子体在每个病人只有一个时间点,刚出生的那几小时内插管,因此,过程中VEGF的水平后ALI / ARDS没有调查。研究的时间点是治理主要是由于肺部水肿液通常只可以收集后的头几个小时,气管插管。因为它不是稀释,水肿液落下帷幕,有许多优势没有稀释的调整是必要的,同时等离子体和肺泡间隔可以相比。第二个限制是,VEGF的来源不能确定从当前的研究。为了更好地理解复杂的作用,VEGF在阿里和其他形式的肺部水肿,需要更多的深入实验研究的细胞VEGF表达的调制。第三个限制是常见的所有已发表的研究VEGF在患者VEGF的精确生物活性不能确定基于蛋白质测量。这是一种常见的局限性肺损伤的临床研究的假定的仲裁者,尽管一些研究已经表明,VEGF水平升高的患者的血浆阿里与血管通透性的增加有关gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba化验gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
总之,这些结果强调的重要性有一个适当的控制人口的机械通风时流体静力性肺水肿患者研究急性肺损伤患者。肺血管内皮生长因子水平水肿液抑郁患者急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征和水压性肺水肿患者。机制来减少空气空间浓度的血管内皮生长因子在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的可能不是一个功能的肺损伤程度,而是从肺泡洪水可能导致。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2004年9月12日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2005年2月25日。gydF4y2Ba
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