抽象的
囊性纤维化(CF)患者因呼吸衰竭需要移植,可进行心肺(HLT)或双侧序贯肺(BSLT)移植。手术的选择因外科医生、中心和国家而异。
目前的作者调查了1995年7月至2002年6月英国成年CF移植患者的手术类型是否影响预后。接收BSLT的倾向评分相对HLT是通过logistic回归得到的。Cox回归分析用于比较生存率。
总共,确定了88个BSLT和93个HLT。患者的特征总体相似,但HLT受者更有可能是长期氧疗法,并且已经开始复苏。4年内有72人死亡(29个BSLT和43 HLT)。BSLT后,较高的未调整生存率存在趋势,但在调整后,未发现差异(危险比= 0.77; 95%置信区间0.29-2.06)。第一次排斥发作和感染率的时间也相似。HLT接受者共有82%的心脏用作多米诺心脏移植。
总之,在调整共病、供体因素和缺血时间后,发现心肺和双侧序贯肺移植取得了相似的结果。骨牌心脏移植的应用改善了心肺移植对全器官可用性的影响。
囊性纤维化(CF)是白种人中最常见、危及生命的遗传性疾病。它随时影响英国7500名患者1美国有1000万名CF无症状携带者2.尽管该疾病具有多系统特性,但在95%的CF患者中,肺并发症是死亡的原因3..目前,对于CF合并呼吸衰竭患者,移植是唯一有效的治疗方法4.-6.并占国际心肺移植协会报告的儿童和成人双侧顺序肺移植(BSLT)手术的三分之一7.那8.. CF患者是因终末期化脓性肺病而转诊接受移植的最大一组患者9..目前,由于供体肺供应不足,多达40-50%的CF患者在等待名单上死亡6..
在心肺移植(HLT)后,CF患者的生存获益和肺功能改善分别有报道。10-12和BSLT13那14.从英国国家审计的肺移植初步结果以初步形式报告15.在这项研究中,目前作者研究的操作类型(BSLT或HLT)是否会影响移植后的CF结果,使用英国国家审计数据库。
方法
英国心胸移植审计是一项国家前瞻性队列研究,自1995年4月以来收集了英国所有胸腔内移植手术的数据。审计收集患者在全国心脏和/或肺移植等候名单上登记、移植时间和选定的(90天和此后每年)随访期间的数据。
在the current study, adult CF patients (aged ≥16 yrs) undergoing first-time, isolated lung transplantation or HLT from cadaveric donors between July 1995 and June 2002 were analysed retrospectively. Sevenen bloc.在此期间进行的双肺移植被排除在外。
生存至4岁是研究的主要终点。幸存的患者在他们上次报告的后续或4年时被审查或(以较早)为准)。二次结果是时间到第一次治疗的拒绝发作,治疗的感染发作的数量,一秒钟内迫使呼气量的变化(FEV1)使用多米诺(HLT)或供体心(BSLT)。
采用卡方/Fisher精确检验(分类数据)或Kruskal-Wallis检验(连续变量)比较供体和移植前受体特征。当>20%的预期频率小于5时,选择Fisher精确检验而不是卡方检验。
所有的分析进行了调整可能混杂变量。在收件人协变量的差异使用倾向得分总结16那17.通过logistic回归得到的倾向得分是接收HLT(而不是BSLT)的概率,这取决于接收方的风险概况。采用倾向评分百分位数来调整治疗效果(HLT)相对BSLT)的差异的受者协变量未被纳入结果分析的其他变量。已经证明,倾向评分五分位可以减少80%用于推导评分的变量的偏差16.当研究规模较小且事件较少时,以这种方式限制结果分析中包含的减少偏差的协变量的数量尤其相关。倾向评分中纳入的受者变量如下:年龄(分组为16-22岁、23-30岁和>30岁);性;身体质量指数(BMI;<17.5, 17.6-19.3, >19.4 kg·m-2);移植时受者的体重与年龄和性别的理想体重的差异(三大类;>差15 kg, 10- 15 kg差,<10-kg差)18;预测FEV百分比1强迫肺活量(FVC;<30%相比>30%预测FEV1<40%与FVC预测的> 40%相比);历史氧气支持;前一个胸廓切开术的历史;糖尿病;肌酐清除(<75ml·min-1, 75 - 100毫升·分钟-1, > 100毫升·分钟-1);胆红素;感染;并在移植前向医院入院。随着HLT组中的所有事件发生,移植前的先前复苏和通风的历史并未包括在倾向评分计算中。使用接收器操作特性(ROC)曲线下的区域评估模型以区分BSLT和HLT的能力,并且使用Hosmer-Lemeshow Chi平方测试评估模型配合。
Cox回归19用于比较两组之间的生存情况,有和没有调整中心容积(六类;3个中心类别,每个中心40例移植,2个中心类别,每个中心10-15例,第6个类别,2个中心,每个中心移植少于5例)。根据以下因素对分析进行了调整:倾向评分四分位数;既往复苏史;家氧气支持;移植前的通气;糖尿病状态;FEV1和理想体重基在受体(如先前所描述);捐助变量;移植的一年(在两个时代; 1999年7月1995年六月和2002年7月1999年6月);并从上市到移植(五组;≤30天,31-90天,91-180天,181-365天,> 365天)时间。The following donor variables were included in the model: donor age (grouped as <22 yrs, 23–34 yrs, and >35 yrs); sex; cytomegalovirus (CMV) mismatch (CMV-positive donor, CMV-negative recipient); donor past history (including history of smoking, alcohol and/or drug abuse); use of inotropic support in the donor and ischaemia time (grouped as <3 h, 3–4 h, and >4 h). Ischaemia time for BSLT was taken as the time from donor cross-clamp to reperfusion of the first lung. Missing ischaemia times were imputed, using partial data, where available. For example, if the time from organ arrival to the reperfusion was known, but the cross-clamp time was missing, the median travel time from the donor to recipient hospital was added to the recorded time.
在校正倾向评分四分位数和CMV失配后,还使用Cox回归对首次排斥反应发生的时间进行了比较。对所有安装的生存模型检查比例风险假设。
使用调整倾向得分四分,CMV失配和后续的长度后,负二项回归比较两组移植后的感染率。模型拟合用卡方检验评估。
在成人CF患者队列中比较移植等待时间和等待名单死亡率(≥16 在1995年7月至2002年6月期间,使用Kaplan–Meier方法在HLT或BSLT的等待名单上登记。
结果
在1995年7月至2002年6月期间,共有181例(88例BSLT和93例HLT)首次成年(年龄≥16岁)CF患者在英国7个中心接受了移植(图1)⇓).
在英国,直到2000年,HLT是主要的治疗方法,但从那时起,BSLT变得越来越普遍(p = 0.03,趋势卡方检验)。
两组CF患者中供体和受体特征相似(表1⇓).唯一的差异是突然濒死发作的复苏史、在家使用流动氧支持、肌酐清除和缺血时间。HLT组有濒死发作(s) (p = 0.004)和需要长期住所氧支持(p = 0.001)的患者数量较高。计算肌酐清除率(使用Cockroft-Gault公式计算20.), HLT组也更高(p = 0.02),而BSLT组缺血时间更长(p<0.001)。肝移植组的糖尿病患者较多(p = 0.07),移植时住院治疗的患者较多(p = 0.08)。中心对移植类型的偏好有显著差异(p<0.001)。所有7个中心都进行了BSLT,但只有3个中心进行了hltt;最大的中心之一只进行BSLT。在实施两种手术的三个中心中,高低温肝移植更为常见(图2)⇓).从受试者协变量得出倾向性得分的模型得到了很好的校准(缺乏拟合,p = 0.64),并显示出良好的辨别力(ROC曲线下的面积) = 0.77).
生存
经分析,有72例CF受者死亡。整个队列的4年精算生存率为56%(95%置信区间(CI) 47-63)。HLT组和BSLT组幸存者的中位随访时间分别为48个月和35个月。未调整Kaplan-Meier生存率显示BSLT组有更好的生存率(p = 0.09;日志等级测试;图3⇓).HLT和BSLT组的4年未调整生存率分别为51% (95% CI 40-61)和60% (95% CI 46-71)。在调整倾向评分、等待名单上的时间、特定的受体因素、缺血时间和供体因素后,两组之间的生存率(风险比(BSLT))没有显著差异相对停止)= 0.64;95%可信区间0.35 - -1.18;p = 0.15)。当分析也按中心进行调整时,HLT组的死亡风险进一步降低(风险比(BSLT))相对HLT) = 0.77; 95%可信区间0.29-2.06;P = 0.60). 比例风险假设对两种模型都成立(非比例性检验,p = 0.42和p = 分别为0.44)。
拒绝和感染
第一次检测到排斥事件的中位时间为22天(四分位间距(IQR)11-60天),BSLT为22天,HLT为25天(IQR 13-263天)。在校正倾向评分四分位数和CMV不匹配后,BSLT组和HLT组的首次排斥反应时间没有显著差异(危险比) = 0.99;95%可信区间0.65–1.51;p = 0.97). 比例风险假设成立(非比例性检验,p = 0.41). 两种移植类型之间的感染次数没有差异(发生率比) = 0.79;95%可信区间0.44–1.43;p = 0.45).
术后FEV1
有关操作后FEV的信息1自2001年1月以来仅定期收集,且不完整。在4年的随访中,34名HLT幸存者中总共有19人患有FEV1记录(中位(IQR) 2.7 L(2.13-4.16)), 25例BSLT 4年幸存者中有17例有FEV1记录(中位数(IQR)2.83 L(2.18-3.17))。术前FEV1被记录在除了三个HLT收件人之外。在4年的随访中,术前和操作后FEV之间的差异1中位IQR为1.96 L (1.04-2.73), BSLT为2.03 L(1.58-2.52)。对移植后4年FEV进行分类1以最佳移植后FEV百分比表示的值1值21揭示了闭塞性细支气管炎综合征(BOS)0类为可用的HLT-接收者数据的可用BSLT收件人数据的所有17和15在19个(79%)。一个HLT收件人是BOS第1类,而其余3例BOS 3类。
机关使用
从BSLT捐助者心中的移植是针对从CF收件人多米诺心中的使用比较;54(61%) of the 88 hearts from BSLT donors were transplanted, the heart was not retrieved in 34 (39%) donors and the specific reasons for nonretrieval are detailed in table 2⇓.在HLT组,76(82%)骨牌心脏被使用,17(18%)未使用。对于7颗,这是由于多米诺骨牌心脏的大小,在一种情况下,“快速通道”的提议没有反应,其余9颗心脏的原因没有记录。接受BSLT供体心脏和接受骨牌心脏的患者4年生存率分别为72.6% (95% CI 57.3-83.2)和77.0% (95% CI 65.5-85.0) (log rank检验,p = 0.77)。目前的作者无法评估同种异体心脏血管病变的发展,因为数据库的建立是为了收集有限数量的变量以供审计之用。
等待时间和等待列表死亡率
在1995年7月和2002年6月期间,共有451名成年人CF患者(N = 241)或BSLT(N = 210)注册了HLT(n = 241)或BSLT(n = 210)。在分析时,29岁仍然存在等待名单和20已从列表中删除(四名患者随后重新登记并继续进行移植,四次死亡,其余12的状态未知)。总共232名患者接受移植(101 HLT,119 BSLT,六个en bloc.双肺及6个双侧活叶移植)。这一数字超过了纳入主要研究队列的数字,因为移植手术是在2002年6月底之后进行的。该队列移植时间在HLT(中位数(IQR) 337天(122-867))和BSLT(中位数(IQR) 736天(312 - 1410))组之间差异显著(p<0.001, log rank检验)。大多数患者接受了他们最初登记的移植;在101名领取者中,有3人登记了低保,在131名领取者中,有27人登记了低保。174名患者在等待名单上死亡:HLT组101名,BSLT组73名。HLT(中位数(IQR) 561天(207 - 1103))组和BSLT(中位数(IQR) 957天(379 -未定义时间段)组在等待死亡时间上有显著差异(p<0.001, log rank检验)。
讨论
虽然哈代等.22在1963年进行的第一个肺移植,直到20世纪80年代初与HLT合并的初始经验,在人类中成功地完成了肺部23-25.分离单和双肺(DLT)和移植的BSLT技术被随后开发。CF患者有双侧肺脓毒血症,因此相关的呼吸衰竭受苦,需要更换两肺,导致HLT,BSLT或必要性en bloc.DLT。孤立的单肺移植和对侧全肺切除术已经被描述过,但只在罕见的情况下使用26. DLT在过去曾被提倡,但对治愈的担忧导致其停止14.DLT被排除在当前的研究之外,因为在研究期间进行的移植数量很少。BSLT可避免同种异体心脏血管病变的风险,联合肝移植后可能高达12%27. 也避免了移植失神经心脏的风险和随之而来的问题9..肝移植术后因出血再次手术的发生率可高达28%28和HLT对CF患者的初步结果在一些中心令人失望29而其他人取得的成就则更令人鼓舞,5年生存率高达52%11那30..早期报告显示,BSLT术后气道并发症的发生率较高,这在HLT中未见,但BSLT术后气道并发症的发生率随后下降14.HLT的一个吸引人的特点是潜在的多米诺骨牌供体心脏,这是完全准备移植和来自一个活着的供体。最近的一项研究强调了多米诺骨牌供体心脏相对于尸体心脏的潜在优势31.
在目前的研究中,HLT和BSLT受助人在他们的移植前的特征相似,尽管HLT收件人收到的家用制氧机的支持更加频繁,不得不增加之前复苏的发病率。HLT受者比接受者BSLT更好的肌酐清除率。此外,还有的HLT组中更多的糖尿病患者比例和该组中多个收件人在接受移植时住院治疗,但无统计学显著。观察到用于在所述另一个过程显著中心偏好,这是通过有和没有中心调整分析存活评估。自2000年以来的HLT程序数量显著减少注意到在这项研究中,它被认为,这可能是由于在英国移植活动普遍减少,在器官供应和需求的变化趋势沿。
研究发现,未校正两组共病差异的4年生存率倾向于BSLT。然而,当对共病和供体因素进行调整后,BSLT或HLT均未发现显著的生存优势。对首次排斥反应发生的时间和4年感染发生率进行了比较,发现两组患者的情况相似。有关操作后FEV的信息1这些数据仅从2001年1月开始收集,尽管数据太少,无法得出一个明确的结论,但所有组的数据都相似。
使用从BSLT捐助者和Domino的心从HLT收件人心的分析表明,从捐赠者的多米诺骨牌被用于心的比例较高,改善心脏使用的HLT的影响。
两组中的等待时间在于被登记为BSLT的CF患者等待他们的移植更长时间,并且在等待名单上也有更长时间。少数被注册的HLT注册的患者接受了一个BSLT和反之亦然,表明HLT和BSLT在英国以类似的方式使用。尽管等待移植的时间较短,但等待移植的患者比等待BSLT的患者死亡时间明显早,这支持了他们在移植时病情更严重的观点。
目前的研究具有多中心观察性研究的局限性。手术类型不是随机分配的。目前的作者试图通过使用倾向评分和在回归模型中纳入关键供体和受体因素,调整由于两组之间风险差异而产生的偏差。回归模型永远无法完全解释群体失衡,调整后的估计值可能仍会受到一些剩余混淆的影响。然而,这种混淆不太可能改变结论。本研究中使用的数据是作为胸部器官移植多中心审计的一部分收集的,并不是专门针对CF患者的手术选择而设计的。因此,目前的作者无法提供多米诺心脏移植心脏血管病变的详细信息,尽管参与审计的一个中心最近的一项研究报告了这种并发症的结果31.手术后的处理是每个中心特有的,没有详细的记录,因此,不能在本研究中解释。然而,这些数据反映了在英国接受治疗的大量未经选择的连续CF患者的结果。审计中的数据通过定期的计算机验证程序进行适当的验证,每两个月进行一次,每两年进行一次病例记录验证,以确保准确性和一致性。不能排除这样一种可能性,即当积累的病例数量大得多时,这两种手术结果的微小差异将变得明显。
结论
目前的研究结果表明,在对疾病严重程度和共病情况进行调整后,双侧序贯肺和心肺移植在伴有呼吸衰竭的囊性纤维化患者中取得了相似的结果。因此,手术的选择可能继续由中心/外科医生的偏好决定,并将受到诸如供体器官供应情况和中心是否建立了多米诺骨牌心脏移植方案等因素的影响。
致谢
英国心胸移植审计指导小组的成员如下:P. Braidley(谢菲尔德北方综合医院);J.H. Dark(纽卡斯尔弗里曼医院);M. Elliott(伦敦大奥蒙德街儿童医院);B. Gutteridge(伦敦卫生部国家专家委托咨询小组代表);A. Khaghani(哈里菲尔德医院,哈里菲尔德);J. van der Meulen (Clinical Effectiveness Unit, CEU), The Royal College of Surgeons, London);A.J. Murday(苏格兰心肺移植单位,格拉斯哥);J. Wallwork(帕普沃斯医院,帕普沃斯);N. Yonan(曼彻斯特Wythenshawe医院)。
单位数据协调员如下:S. Beer, H. Constance, Y. Davenport, J. Hasan, M. Kerr, V. Salter, K. White和P. Whitmore。
作者感谢布里斯托尔UK Transplant的数据主管,他最初收集和吸收数据,以便由英国心胸移植审计机构进行分析。
脚注
编辑评论见第947页。
- 收到了2004年6月17日。
- 公认2005年2月24日。
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