在这一期的欧洲呼吸杂志,入船et al。1描述在小鼠哮喘模型中过继转移t辅助细胞1型(Th1)的效果。自20世纪80年代以来,Th1/Th2二分法一直被认为是免疫反应的基石2.Th1细胞(分泌白介素(IL)-2和干扰素(IFN)-γ)导致细胞介导的反应,而Th2细胞(分泌IL-4、IL-5和IL-13)介导体液免疫反应2.因此,过敏是由有利于Th2反应的不平衡造成的,并由Th1细胞负调控。然而,虽然有大量研究支持这一理论,但与此同时,积累的数据并不符合模型的原始形式。
文献资料显示,近几十年来,th1介导的自身免疫性疾病和th2介导的变应性疾病的患病率同时增加3.- - - - - -5.此外,引起强烈Th2反应的蠕虫感染也被证明可以防止过敏6.这些观察结果与Th1/Th2平衡的两臂相互交叉调节的观点相矛盾。最后,关于小鼠哮喘模型中这种平衡的研究未能提供两种亚型之间的反调节的明确证据。在这些研究中,至少探索了两种策略:过继迁移在体外分化的t细胞和th1扭曲因子的治疗在活的有机体内.
通常,Th1-和th2极化细胞是通过培养来自卵白蛋白(OVA)特异性t细胞受体(TCR)转基因小鼠(DO11.10)的CD4+ t细胞产生的,t细胞偏斜(抗)细胞因子存在。这个方案允许产生极化的t细胞,这些t细胞在被注射到受体老鼠体内后仍然保持它们的特性。令人惊讶的是,尽管降低了气道嗜酸性粒细胞增多症,过代Th1细胞已被证明会增强肺部的细胞炎症,而不会降低气道高反应性(AHR)。7,8.与此一致的是,至少在一些哮喘小鼠模型中,th1型细胞因子IFN-γ与抗原诱导的AHR有关9,10.伦道夫et al。11甚至表明,OVA-TCR转基因Th2细胞转染后,小鼠肺中抗原诱导的嗜酸性炎症需要与Th1细胞共转染。
入船的目前资料et al。1与这些研究相反他们用OVA致敏小鼠,随后在吸入前将Th1细胞注入尾静脉。与阳性对照哮喘组相比,哮喘th1组小鼠AHR和嗜酸性粒细胞明显减少,同时肺部出现非嗜酸性粒细胞炎症。对BALF细胞因子谱的研究显示,哮喘-Th1组中IFN-γ水平升高,Th2细胞因子IL-5和IL-13水平降低,表明观察到的对哮喘症状的影响是由于Th1/Th2平衡的改变。虽然是由入船提出的et al。1在美国,注射的t细胞极化水平的差异似乎不太可能解释与之前的移植研究的差异。阿罗尼卡公司最近采取了一种新颖的方法et al。12他将OVA-TCR转基因Th1和Th2细胞转移到naïve小鼠,并允许这些细胞从激活效应表型转化为休息记忆表型。在随后的OVA吸入中,接受Th2细胞的小鼠表现出气道嗜酸性粒细胞增多和AHR,但Th1细胞共转移完全无法平衡这些哮喘表现12.除了这些相互矛盾的结果之外,过继移植研究仍然相当人为。在上述研究中,1 - 1000万极化t细胞的注射与细胞数量形成了鲜明的对比在活的有机体内诱导嗜酸性肺炎症所需的抗原特异性CD4+ t细胞,估计小于1200个13.
在大多数过过性转移研究中,常见的观察是th1诱导的非嗜酸性肺炎症,其特征是巨噬细胞和淋巴细胞数量显著增加1,7,8.有趣的是,众所周知肺泡巨噬细胞抑制大鼠免疫球蛋白(Ig)E反应的诱导14在哮喘小鼠模型中,负载过敏原的巨噬细胞过当转移可抑制气道嗜酸性粒细胞增多和AHR15- - - - - -17.因此,转运的极化Th1细胞可能不会直接抑制Th2细胞,而可能通过巨噬细胞起作用。
第二种更生理的方法是促进Th1极化反应在活的有机体内通过使用影响th1的因子,如IL-12、IL-18、细菌或细菌碎片进行治疗。在小鼠过敏性哮喘模型中,用扭曲th1的细胞因子IL-12和IL-18或用细菌来源的CpG-DNA抑制抗原诱导的AHR和嗜酸性粒细胞18- - - - - -21.虽然数据强烈支持th1衍生IFN-γ的作用,但其他机制也在发挥作用22,23.有趣的是,最近的研究表明,cpg - odn激活的ova负载巨噬细胞通过IL-10依赖的方式有效地抑制了过敏性气道炎症和AHR24.提示CpG-DNA治疗可减轻哮喘症状在活的有机体内可能,至少部分地,由产生il -10的抗原提呈细胞介导。
Th1反应也可以通过在活的有机体内给整个细菌注射,比如杀死分枝杆菌或单核细胞增多性李斯特氏菌其中任何一种都能显著降低AHR和嗜酸性粒细胞增多25,26.然而,近年来,在给药后抑制了这些哮喘的表现衰弱或l . monocytogenes已被认为是卵巢特异性t调节细胞介导的IL-10和转化生长因子(TGF)-β27,28.
在最初的t辅助细胞1型/ 2型概念出现25年后,t调节细胞作为关键的免疫调节细胞占据了中心地位,它们能够抑制t辅助细胞1型和t辅助细胞2型介导的适应性免疫反应29- - - - - -31.目前,对t调节性细胞在过敏性哮喘中的作用知之甚少。有趣的是,在过敏原免疫治疗后,血液和气道组织中的白细胞介素-10和转化生长因子-β产生抗原特异性t调节细胞增加32- - - - - -34.此外,在过敏原免疫治疗的小鼠模型中,阻断白细胞介素-10受体在很大程度上消除了治疗后气道嗜酸性粒细胞数量的减少和气道高反应性35.这是可行的,t调节细胞为许多不能充分解释t辅助细胞1型/ 2型平衡的观察提供了一个解释。在辅助t细胞1型/ 2型模式的蒙蔽下,我们看不见树木,看不见森林。
参考文献
- ↵
入船K,横山A,酒井K,et al。t辅助细胞1型克隆的过继转移减弱小鼠哮喘表型。欧元和J2005;25:653-659年。
- ↵
Mosmann TR, Coffman RLTH1和TH2细胞:不同的淋巴因子分泌方式导致不同的功能特性。安Immunol牧师1989;7:145-173年。
- ↵
过敏和哮喘的流行。自然1999;402:B2b4。
-
巴赫摩根富林明。感染对自身免疫和变态反应性疾病易感性的影响。英国医学杂志2002;347:911-920年。
- ↵
谢赫A, Smeeth L, Hubbard R.没有证据表明th2介导的特应性和th1介导的自身免疫性疾病之间存在反向关系:缺乏对卫生假说的支持。J过敏临床免疫杂志2003;111:131-135年。
- ↵
过敏、寄生虫与卫生假说。科学2002;296:490-494年。
- ↵
Randolph DA, Carruthers CJ, Szabo SJ, Murphy KM, Chaplin DD.通过被动转移过敏源特异性Th1和Th2细胞来调节哮喘小鼠模型的气道炎症。J Immunol1999;162:2375-2383年。
- ↵
Hansen G, Berry G, Dekruyff RH, Umetsu DT。变应原特异性Th1细胞无法平衡Th2细胞诱导的气道高反应性,但会导致严重的气道炎症。中国投资1999;103:175-183年。
- ↵
埃塞尔EM Van Oosterhout AJM Van Ark Iet al。气道高反应性的发展依赖于IFN-γ,而与嗜酸性粒细胞浸润无关。Am J Respir Cell Mol Biol1997;16:325-335年。
- ↵
关键词:哮喘,抗细胞因子治疗,慢性哮喘模型呼吸危重症护理医学杂志2004;15:1043-1048年。
- ↵
Randolph DA, Stephens R, Carruthers CJ, Chaplin DD. Th1和Th2细胞在嗜酸性气道炎症小鼠模型中的合作。中国投资1999;104:1021-1029年。
- ↵
Aronica MA, Swaidani S, Zhang YH,et al。双受体记忆T细胞的回忆反应调节过敏性肺病的易感性J过敏临床免疫杂志2004;114:1441-1448年。
- ↵
Wise JT, Baginski TJ, Mobley JL。CD4+CD62L低CD25+ T细胞介导小鼠过敏性肺炎症过继转移模型。J Immunol1999;162:5592-5600年。
- ↵
Thepen T, McMenamin C, Girn B, Kraal G, Holt PG.预致敏动物中IgE产生的调节:在活的有机体内肺泡巨噬细胞的消除优先增加对吸入变应原的IgE反应。中国Exp过敏1992;22:1107-1114年。
- ↵
Janssen EM, Wauben MH, Nijkamp FP, Van Eden W, Van Oosterhout AJ。抗原脉冲巨噬细胞在过敏性哮喘小鼠模型中的免疫调节作用。Am J Respir Cell Mol Biol2002;27:257-264年。
-
Pynaert G, Rottiers P, Haegeman A,et al。局部巨噬细胞抗原呈递促进致敏小鼠的非过敏性气道反应。Am J Respir Cell Mol Biol2003;29:634-641年。
- ↵
唐C, Inman MD, van Rooijen N,et al。肺巨噬细胞的Th - 1型刺激活性通过IFN-γ依赖机制抑制th2介导的过敏性气道炎症。J Immunol2001;166:1471-1481年。
- ↵
白介素12抑制抗原诱导的气道高反应性、炎症反应和Th2细胞因子的表达。J Exp地中海1995;182:1527-1536年。
-
在哮喘小鼠模型中,CpG寡聚脱氧核苷酸长期预防过敏性肺炎症。J Immunol1999;162:6284-6293年。
-
Schwarze J Hamelmann E Cieslewicz G,et al。IL-12局部治疗可有效抑制致敏小鼠气道刺激后气道高反应性和肺嗜酸性粒细胞增多。J过敏临床免疫杂志1998;102:86-93年。
- ↵
Hofstra CL, Van Ark I, Hofman G, Kool M, Nijkamp FP, Van Oosterhout AJ。通过IL-12和IL-18共同作用预防th2样细胞反应与抑制抗原诱导的气道高反应性、嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平有关。J Immunol1998;161:5054-5060年。
- ↵
在哮喘小鼠模型中,CpG寡脱氧核苷酸不需要TH1细胞因子来预防嗜酸性气道炎症。J过敏临床免疫杂志1999;104:1258-1264年。
- ↵
布鲁塞尔GG,基普斯JC, Peleman RA,et al。IFN-γ在抑制IL-12致过敏性气道炎症中的作用Am J Respir Cell Mol Biol1997;17:767-771年。
- ↵
Vissers JL, van Esch BC, Jeurink PV, Hofman GA, van Oosterhout AJ。tlr9配体刺激负载变应原的巨噬细胞增强il -10介导的小鼠过敏性气道炎症抑制。和物2004;5:21
- ↵
Hansen G, Yeung副总裁,Berry G, Umetsu DT, DeKruyff RH。用热杀李斯特菌作为佐剂接种可逆转过敏原诱导的气道高反应性和炎症:CD8+ T细胞和IL-18的作用。J Immunol2000;164:223-230年。
- ↵
赫兹U格霍尔德K格鲁伯Cet al。在动物模型中,卡介苗感染抑制过敏反应和气道反应性增加的发展。J过敏临床免疫杂志1998;102:867-874年。
- ↵
阿莫林C,萨维卡E,曼利乌斯C,et al。杀伤抑制气道嗜酸性粒细胞分枝杆菌衰弱诱导的过敏原特异性调节性t细胞。Nat地中海2002;8:625-629年。
- ↵
Stock P, Akbari O, Berry G, Freeman GJ, Dekruyff RH, Umetsu DT。诱导T辅助细胞1型样调节性细胞表达Foxp3并保护气道过度反应。Nat Immunol2004;5:1149-1156年。
- ↵
青石JA,阿巴斯AK。Opinion-regulatory淋巴细胞:自然与适应性调节性T细胞。Nat Immunol牧师2003;3.:253-257年。
-
Robinson DS, Larche M, Durham SR. Tregs和过敏性疾病。中国投资2004;114:1389-1397年。
- ↵
CD4+调节性T细胞对免疫自身耐受和免疫应答阴性控制的作用。为Immunol2004;22:531-562年。
- ↵
白介素10在特异性免疫治疗中的作用。中国投资1998;102:98-106年。
-
Jutel M, Akdis M, Budak F,et al。在正常免疫和特异性免疫治疗中,IL-10和TGF-β共同参与T细胞对粘膜变应原的调节性应答。欧元J Immunol2003;33:1205-1214年。
- ↵
Nouri-Aria KT, Wachholz PA, Francis JN,et al。草花粉免疫治疗可诱导粘膜和外周IL-10反应并阻断IgG活性。J Immunol2004;172:3252-3259年。
- ↵
Vissers JL, van Esch BC, Hofman GA, Kapsenberg ML, Weller FR, van Oosterhout AJ。在小鼠哮喘模型中,过敏原免疫治疗诱导IL-10介导的抑制性记忆反应。J过敏临床免疫杂志2004;113:1204-1210年。