抽象的
非结核性分枝杆菌(NTM)感染,特别是由于分枝杆菌脓肿,是一个新兴的疾病,其可以是渐进的无情地,特别是在囊性纤维化(CF)的患者。那用这个日益感染症状的一组CF患者的相关危险因素进行了研究。
共139例CF患者,年龄2-52岁。痰培养每年或临床恶化不明时进行NTM培养。
共有12名患者(8.6%)具有阳性培养,六(4.3%)达到NTM肺病的标准(五个M.横坐标).五种没有NTM疾病的133名患者中有1例患有过敏性支气管肺胰岛素(ABPA)。五有133个没有NTM肺病的133个中只接受了全身类固醇(以ABPA治疗)。所有六个NTM患者在分枝杆菌感染后显着恶化,并且一秒的强制呼气量下降18-46%。尽管三重抗生素治疗长期,M.横坐标没有删除,六个中的四个没有临床返回基线。
总之,严重的非结核分枝杆菌性肺病,尤其是分枝杆菌脓肿,正在成为囊性纤维化患者的困惑挑战。过敏性支气管肺瓣病虫病和全身类固醇似乎是危险因素,尽管小患者数限制在描述性观察中。当肺部状态恶化时,对分枝杆菌的监测增加将能够及时诊断和治疗。
生活寿命和生活质量稳定地在囊性纤维化(CF)中一直在改善,因为治疗方案变得更具侵略性。兼顾,报告描述了CF中不寻常的肺病原体的发病率上升,包括Stenotrophomonas麦芽酚那Alkaligenes xyloxidans,诺卡氏菌和非结核分枝杆菌(NTM)1.最近,对CF中NTM的潜在肺部致病性越来越担心2.至少12项单现场研究描述了~1,300名患者的总人口,NTM流行率不同2-28%3.-9..
一种USA multicentre study of 986 CF patients aged >10 yrs showed a 13% NTM prevalence10.,其中16%的人分枝杆菌脓肿(以前龟分枝杆菌亚种脓肿).虽然临床课程出现了相对良性11.,社论评论12.强调所有NTM分离株都被认为是潜在的病原体,大多数是M鸟类复杂的。着眼于更致命的病原体,如M.横坐标,可能会强调预后的重要差异,但小数可能排除了这一点。相比之下,法国研究7.描述M.横坐标作为最普遍的NTM,特别是在较年轻的CF患者中。
最近,目前的作者遇到了CF患者,他们有严重的原因不明的肺部恶化,这被证明与NTM感染有关,特别是由于M.横坐标.在本研究中,报告了这组患者明显的相关危险因素,并描述了管理这一困难的新发疾病所涉及的挑战。
方法
1997年至2002年间,以色列患者139名以色列CF患者的图表,随后是以色列,Petah Tikva,以色列的肺部儿童医疗中心和以色列的孢子医疗中心Haifa,以色列,以色列,以色列的肺部囊性纤维化中心和肺部单位审查。每年为NTM培养痰,或者在未解释的临床恶化时培养。
CF患有NTM疾病的患者以囊性纤维化跨膜调节剂(CFTR)突变,汗液试验,临床状态和治疗方案为特征。通过肺功能,胸部射线照片和痰培养的肺部疾病以及用于细菌和真菌的痰,以及分枝杆菌。临床上指示时进行胸部计算断层扫描(CT)。还评估了外分胰腺功能和糖尿病。
使用推荐的用于CF的技术的修改中进行培养NTM13..痰标本迅速转入实验室,均质N-乙酰半胱氨酸,用2%氢氧化钠去污。阳性培养物被送往以色列特拉维夫卫生部公共卫生实验室的以色列分枝杆菌参考实验室,用于物种鉴定和使用对照样本的非验证E-test进行初步敏感性测试。分离的M.横坐标在患有临床疾病迹象的患者中,对分枝杆菌咨询服务,丹佛,CO或对美国泰勒,TX,USA的分枝杆菌/ Nocardia研究实验室进行了进一步的易感性测试。尽管在美国的NTM感染尚未验证易感性测试,但这些是用于易受分枝杆菌的易感性测试的国家参考实验室。抗生素面板包括Amikacin,CeFoxitin,环丙沙星,克拉霉素,茂霉素,氧氟沙星,LINEzolid,卡那霉素,环丝氨酸,在某些高度抗性标本中,Tigeccline。使用肉汤微量抑制最小抑制浓度的方法14.根据美国临床实验室标准国家委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA, USA)的方案和暂定标准15..
统计分析
使用Fisher的确切测试(双尾)计算统计数据,以比较NTM肺病的发病率,所述患者开发过敏性支气管肺病(ABPA)和接受延长类固醇疗法的患者;每个都与临床群体的其余部分进行比较。
结果
在139名CF患者中,2-52岁患者遵循两次以色列CF中心,12名患者患有阳性NTM痰培养物。其中六种(50%)达到了NTM肺病的美国胸部社会标准16.:所有Ziehl-Neelsen染色至少有三种酸快杆菌的阳性涂片,其中五个有超过三种阳性培养物M.横坐标并且,在一,M. Simiae.不断培养。这代表了研究人群的4.3%。另外6例患者间歇性NTM培养呈阳性,但不符合疾病标准:3例有M.横坐标,每人有一个M. Gordonae.那m . fortuitum和M鸟类复杂的。
所有6例NTM肺部疾病患者均有严重的CFTR突变。这些患者的临床和微生物学详情见表1 1.⇓.它们都是胰腺不足,但没有糖尿病。患者第6患者具有严重的CF相关肝硬化和门静脉高压,其在诊断NTM感染后他死亡1年。
总之,五出6例NTM肺部疾病也有ABPA如确诊为接受的标准17.. 如前所述,在其中四例中,ABPA先于NTM感染。第五名患者随后出现ABPA。相比之下,133名无NTM疾病的患者中只有一名患者有ABPA(p<0.001)。6名NTM患者中有5名接受了长期全身类固醇治疗,其中4名接受ABPA治疗。第五名患者因对播散性食管癌化疗产生长期过敏反应而接受类固醇治疗。这与133名接受类固醇治疗(ABPA)但未发生NTM疾病的患者中只有一名患者相比(p<0.001)。
在临床上,所有六名患者已经稳定之前,但恶化NTM肺病的发病以下。用力呼气量一秒(FEV1)下降18-46%,感染前正常的氧饱和度在6例患者中有3例显著下降(表2)⇓).1例患者由于呼吸衰竭需要双水平气道正压通气,尽管对治疗有部分反应,仍保持氧依赖。
胸片和CT显示广泛的支气管扩张改变,已知与NTM肺病相关(表1) 2.⇑).然而,这些不能与CF相关支气管切除酶分化。只有两种情况含有与肉芽肿的外周结节,其与NTM特别相关,而不是CF的典型18..
所有6例CF和分枝杆菌肺病患者甚至在治疗开始之前就有NTM的多耐药菌株。即使NTM最初是易感的,但在治疗实施后,无论是在临床上还是根据美国参考实验室的药敏试验报告,耐药性都迅速发展。尽管如此,只要有可能,三联疗法仍被使用,同时根据症状、FEV评估,在可耐受的情况下轮换药物,直到临床好转1和血氧饱和度。Examples of clinical progression, details of antibiotic therapy and mycobacterial response are presented in figure 1⇓. 本研究中的所有患者均接受了3-12个月的连续治疗I.v.抗生素,而且改善通常是渐进的。尽管采用了这种积极的治疗方法,但所有5名患者M.横坐标痰培养持续阳性,4例未恢复到临床基线。微生物根除仅在患有结核病的患者中实现M. Simiae..
讨论
在目前的研究中,139名CF患者中有6名患有NTM疾病,主要是由于M.横坐标,描述。有发现ABPA和全身类固醇治疗与这种并发症有关。由于这是一种罕见的病情,本研究报告的NTM患者的系列患者小,因此,统计分析必须最佳疲软。然而,据信,这种体验强调了CF的重要挑战性和挑战性的临床方面。
NTM感染似乎是一种新出现的疾病。以色列的一家临床微生物学实验室报告说,NTM,尤其是该物种龟分枝杆菌(其中)M.横坐标以前被认为是亚种),m . fortuitum和M. Simiae.发病率在增加19..在1996 - 1999年期间,来自9,391名患者的135个标本培养NTM阳性。其中五名患者龟分枝杆菌.2000年至2003年,9,031名患者中的364例为NTM(P <0.0001)的培养阳性,其中51例龟分枝杆菌(P <0.005)。它不知道这是什么改变的流行病学的原因,还是在以色列发现这个区域集群是一个较为普遍的现象。但是,它确实影响到所有人群,包括那些没有CF.
目前的研究表明,NTM肺部疾病是由于M.横坐标在CF患者中可以无情地进行。对治疗的初始临床和微生物反应通常是良好的,但疾病在治疗停止后的几周内重复(图1⇑).正如其他CF中所描述20.,目前的作者发现M.横坐标感染无法根除。这种疾病是弥漫性的,因此不适合手术治疗。对于最佳治疗持续时间没有明确的指南,包括肠外药物,并且通常受到患者不耐受的限制16..根据美国参考实验室的暂定标准分析标本,目前的CF患者具有多种抗性菌株M.横坐标,做出适当的三重抗生素治疗的选择更加困难。疗效终点很少获得。当临床症状重新出现时,目前可用药剂的唯一课程似乎是间歇性的痛苦。
在目前的研究中,CF患有NTM肺病的患者主要是<18年龄,患有严重的突变,六只患有慢性假单胞菌感染(表1⇑). 最近的其他研究证实了当前作者的经验,并描述了M.横坐标和龟分枝杆菌儿童肺部疾病>2.5 岁4.那7.那9.. 相比之下,美国的流行病学研究10.发现CF患者NTM是老年人,有轻微的肺部疾病和少假单胞菌铜绿假单胞菌感染。然而,只有年龄>10岁的患者 包括10年。对于任何不明原因肺功能恶化的CF患儿,我们当然建议进行痰培养以确定NTM。
与ABPA的关联,这是在5描述了六个病人NTM肺疾病,可能是由于在这个分组CF患者的特定宿主的免疫因素。与改变的免疫平衡,如ABPA是发现了一个协会,一直未在以往的研究描述。然而,ABPA和分枝杆菌感染之间的可能关系已经在一项研究中的15个3 CF患者感染NTM提到,7..这15例患者中的两个已经采取全身性类固醇。ABPA与增加的T辅助(TH)由外周血单核细胞2的CD4 + T细胞响应于曲霉属和高水平的白细胞介素的分泌(IL)-4,IL-5和IL-10相关联21.那22.. IL-10下调Th1 CD4+T细胞和相关细胞因子,如干扰素(IFN)-γ、IL-2和肿瘤坏死因子。这些细胞因子增强了对NTM根除至关重要的细胞毒性和巨噬细胞功能23.那24..因此,朝向与ABPA患者的CF患者响应的免疫系统可能有利于持续性并增加NTM感染的毒力。实际上,添加到抗分枝杆菌治疗的系统性IFN-γ的试验表明,七名患者的临床改善M鸟类复合感染25..在里面the current study, IFN-γ to triple antibiotic therapy in the first patient (fig. 1a⇑)但没有实现长期临床改善或NTM根除。然而,可以在前瞻性试验中研究这种治疗作为未来患有严重的NTM肺病患者的未来辅助。
虽然类固醇尚未被证明是健康受试者侵袭性NTM肺病的诱发因素,但它们可能通过进一步抑制先天性肺防御(包括已经受损的IFN-γ信号和一氧化氮的产生)而在CF患者中发挥作用26..这对由于ABPA免疫调节的患者来说尤其重要。小型回顾性研究表明,CF患者和类固醇治疗中NTM肺病之间的联系6.,尽管这在美国的大型研究中没有显示出来10..进步M.横坐标该疾病在其他具有免疫调节的CF患者中被描述,包括肺移植后的患者27.布洛芬治疗后28..在非CF患者,严重NTM肺部感染已与HIV相关29.和恶性肿瘤30..最后,类固醇治疗被描述为易感龟分枝杆菌皮肤感染,骨髓炎31.
分枝杆菌脓肿,囊性纤维化患者体内微生物菌群变化的一部分,造成了令人困惑的治疗困境。目前的作者建议密切监测所有囊性纤维化患者的非结核分枝杆菌感染,包括不明原因的肺部恶化的幼儿,特别是那些患有过敏性支气管肺曲霉病和/或接受全身类固醇的患者。
致谢
作者非常感谢R.J.华莱士JR和结核菌/诺卡氏菌研究实验室得克萨斯大学健康中心的大学B.布朗,埃利奥特,微生物学,泰勒,TX,USA的部门,在这些困难患者的管理他们的重复,乐于助人,知识咨询。
- 已收到2004年5月16日。
- 公认2004年10月9日。
- ©ers Journals Ltd