文摘gydF4y2Ba
Thiazolidinedione罗格列酮和15-deoxy-ΔgydF4y2Ba12日,14日gydF4y2Ba前列腺素JgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba),是两个过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -γ配体。本研究的目的是探讨罗格列酮和15 d-pgj的效果gydF4y2Ba2gydF4y2Ba对博来霉素引起的肺损伤。gydF4y2Ba
老鼠被博来霉素气管内的管理开发重要的肺损伤。免疫反应性增加硝基酪氨酸,保利(ADP核糖聚合酶(PARP))和诱导一氧化氮合酶以及体重和死亡的重大损失在bleomycin-treated小鼠的肺。gydF4y2Ba
政府的两个PPAR-γ受体激动剂罗格列酮(10 mg·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba)和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(30µg·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba)显著降低:1)失去体重,2)死亡率,3)渗透的肺多形核中性粒细胞(髓过氧物酶活性),4)水肿形成,5)肺损伤的组织学证据。罗格列酮和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba也明显减少了硝基酪氨酸,PARP和诱导一氧化氮合酶的形成。此外,与PPAR-γ拮抗剂治疗双酚A缩水甘油醚(1毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba罗格列酮或15 d-pgj之前30分钟gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)大大得罪两个PPAR-γ受体激动剂的效果。gydF4y2Ba
这些结果说明这两个过氧物酶体proliferator-activated receptor-γ激动剂罗格列酮和15-deoxy-ΔgydF4y2Ba12日,14日gydF4y2Ba前列腺素JgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,显著减少博来霉素所致肺损伤的老鼠。gydF4y2Ba
- 博来霉素gydF4y2Ba
- 15-deoxy-ΔgydF4y2Ba12日,14日gydF4y2Ba前列腺素JgydF4y2Ba2gydF4y2Ba
- 肺损伤gydF4y2Ba
- 过氧物酶体proliferator-activated receptor-γgydF4y2Ba
- 罗格列酮gydF4y2Ba
肺纤维化是一种进步的间质性肺疾病的原因不明。肺纤维化的特点是炎症细胞浸润,成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白的过度沉积在肺实质gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。该疾病最常见影响中年人,虽然婴儿和儿童也受到影响。各种研究也表明,博来霉素治疗癌症化疗中人类也引起间质纤维化gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。环戊烯酮家族的一些成员的前列腺素(后卫)具有抗肿瘤药、抗病毒、抗炎作用gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。PGJgydF4y2Ba2gydF4y2Ba是由脱水环戊烷环内的内源性前列腺素,PGD吗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,并进一步代谢产生ΔgydF4y2Ba12gydF4y2Ba-PGJgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和15-deoxy-ΔgydF4y2Ba12日,14日gydF4y2Ba-PGJgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba是过氧物酶体的高亲和性配体proliferator-activated受体(PPAR) -γ;核激素受体属于ligand-dependent转录因子超家族,相关类类固醇和甲状腺激素受体调节基因表达通过heterodimerising类维生素a X受体gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。PPAR-γ最初的行为被认为是局限于脂质代谢和体内平衡的控制。然而,最近的研究表明,PPAR-γ激活可以调节炎症反应和细胞增殖、分化以及细胞凋亡gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。因此,它是可能的,PPAR-γtransrepresses促炎症介质的表达在转录水平通过抑制核factor-κB (NF-κB),信号传感器和催化剂活化的蛋白质和转录(STAT) 1(美联社)1信号gydF4y2Ba9gydF4y2Ba。最近的证据表明,环戊烯酮PG 15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba也可能发挥治疗作用条件与炎症相关的gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。最近,thiazolidinedione (TZD)衍生物,合成PPAR-γ配体(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba罗格列酮、吡格列酮和roglitazone),开发并用作口服antihyperglycaemic代理noninsulin-dependent糖尿病的治疗gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba。一个这样的化合物,罗格列酮,具有高亲和力结合PPAR-γgydF4y2Ba14gydF4y2Ba。所有服用tzd测试到目前为止,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba罗格列酮、吡格列酮和troglitazone、绑定和激活PPAR-γ同形像的离解常数平行抗糖尿病的活动gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。除了服用tzd外,其他合成化合物已经被确认为PPAR-γ活化剂。它也表明,一些非甾体类抗炎药物,如消炎痛、布洛芬、非诺洛芬,和氟芬那酸,绑定并激活PPAR-γ,促进脂肪细胞的分化gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
本研究调查的影响两个PPAR-γ受体激动剂在慢性肺损伤的小鼠模型。具体来说,PPAR-γ配体的影响罗格列酮(TZD)和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba对博来霉素引起的肺损伤进行了研究。特别是,两个PPAR-γ受体激动剂(罗格列酮的影响和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)研究了bleomycin-induced: 1)失去体重,多形核白细胞浸润2)(髓过氧化酶(MPO)活动),3)组织水肿(湿:干比),4)诱导一氧化氮合酶的表达(间接宾语;决定免疫组织化学),5)硝化酪氨酸残基(过氧硝酸盐的形成的指标),聚(ADP核糖聚合酶(PARP)激活免疫组织化学(确定),和6)肺损伤(组织学)。最后,为了阐明是否15 d-pgj罗格列酮的保护作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba有关PPAR-γ受体的激活,也调查了双酚A是否缩水甘油醚(徽章),功能的研究已经指出的拮抗剂PPAR-γ吗gydF4y2Ba17gydF4y2Ba的保护作用变弱,罗格列酮和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
材料和方法gydF4y2Ba
动物gydF4y2Ba
男性剖腹产派生的老鼠(25 - 35 g;哈伦Nossan Correzzana、意大利)被安置在一个受控环境和提供标准的啮齿动物食物和水。动物保健是符合意大利法规保护动物用于实验和其他科学(DM 116192)以及欧盟法规(OJ L EC 12/18/1986 358/1)。gydF4y2Ba
材料gydF4y2Ba
除非另有说明,所有化合物都来自Sigma-Aldrich公司(英国普尔)。所有其他化学物质都是最高的商业级可用。股票的解决方案都是准备在nonpyrogenic 0.9%生理盐水(巴克斯特,米兰,意大利)。gydF4y2Ba
实验小组gydF4y2Ba
老鼠被随机分配给第二组:1)博来霉素+车辆组:老鼠受到bleomycin-induced肺损伤并接受罗格列酮和15 d-pgj的载体gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(10%二甲亚砜(体积/体积(v / v)gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba每24小时从天丸)1 (n = 30);2)组:徽章一样博来霉素+汽车集团管理除了徽章(1毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba丸)30分钟前车辆从第一天(n = 30);3)罗格列酮组:一样的博来霉素+汽车集团除了罗格列酮(Alexis、米兰、意大利;10 mg·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba每24小时从天丸)1 (n = 30);4)15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba组:博来霉素+车辆一样组除了15 d-pgj管理gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(30μg·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba每24小时从天丸)1 (n = 30);5)徽章+罗格列酮组:罗格列酮组一样,除了政府的徽章(1毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba丸)30分钟之前,罗格列酮(n = 30);6)+ 15 d-pgj徽章gydF4y2Ba2gydF4y2Ba组:15 d-pgj相同gydF4y2Ba2gydF4y2Ba管理集团除了徽章(1毫克·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba丸)15 d-pgj前30分钟gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(n = 30);7)假+生理盐水组:sham-operated组,在博来霉素组进行相同的手术,除了生理盐水是管理,而不是博来霉素;8)虚假的+ 15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba组:相同的假+生理盐水组,除了15 d-pgj管理gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(30μg·公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba每24小时从天丸)1 (n = 30);9)假+罗格列酮组:相同的假+生理盐水组,除了管理·罗格列酮(10毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba每24小时从天丸)1 (n = 30);10)假+徽章组:相同的假+生理盐水组,除了政府的徽章(1毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba丸)盐水前30分钟。在另一组研究中,博来霉素政府后,小鼠的各种团体每组(n = 20)观察15天为了确定生存差异。罗格列酮和15 d-pgj的剂量gydF4y2Ba2gydF4y2Ba曾被报道用于减少组织损伤引起的炎症gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
博来霉素诱导的肺损伤gydF4y2Ba
老鼠收到一个气管内的滴剂含有硫酸博来霉素的盐水(0.9%)或生理盐水(1毫克·公斤体重gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)在一个卷50μL pentobarbitone过量丧生后15天。gydF4y2Ba
测量流体含量的肺gydF4y2Ba
肺湿重测量经过仔细切除多余的组织。48 h的肺被暴露在180°C和干重测量。含水量计算分湿重的干重。gydF4y2Ba
组织学检查gydF4y2Ba
肺活检样本被注射博来霉素后15天。活检样本固定在10%(重量/体积(w / v)) PBS-buffered甲醛溶液在室温下1周,使用分级脱水乙醇和嵌入Paraplast(美国新泽西州舍伍德医疗、Mahwah)。在石蜡包埋后,准备和染色的部分使用haematoxylin-eosin或三色的污渍。所有部分进行了研究使用光学显微镜(Dialux 22;Leitz则,意大利米兰)。纤维化的严重程度是根据阿什克罗夫特提出的方法半定量的评估gydF4y2Ba等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba。简而言之,肺纤维化的年级得分在主通过检查6个随机选择的字段/样品的放大×100。为肺纤维化分级的标准如下:年级0:正常的肺;1级:最小的纤维性肺泡或细支气管壁增厚;等级3:适度增厚墙没有明显损伤肺架构;等级5:增加纤维化肺纤维的结构和形成明确的损害乐队或小纤维质量;年级7:严重扭曲的结构和大型纤维;和第八年级:总纤维闭塞的字段。gydF4y2Ba
免疫组织化学PPAR-γ本地化,进气阀打开,硝基酪氨酸和PARPgydF4y2Ba
的亚硝基化蛋白质酪氨酸硝化,索引由过氧硝酸盐和/或活性氧,决心免疫组织化学(如前所述)gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。在实验的最后,组织固定在10% (w / v) PBS-buffered甲醛和8-μm部分从石蜡包埋组织准备。deparaffinisation之后,内源性过氧化物酶就熄了0.3% (v / v)过氧化氢在60% (v / v)甲醇为30分钟。部分是permeablised 0.1% (w / v)特里同x - 100在PBS为20分钟。非特异性吸附被孵化最小化的部分在2% (v / v)正常山羊血清在PBS为20分钟。内源性生物素-或avidin-binding网站被顺序孵化15分钟与生物素亲和素(DBA,意大利米兰),分别。一夜之间,部分被孵化与anti-nitrotyrosine多克隆抗体(1:50 0在PBS (v / v)), anti-PARP山羊多克隆抗体(1:50 0在PBS (v / v)), anti-iNOS多克隆抗体(1:50 0在PBS (v / v))或anti-PPAR-γ多克隆抗体(1:50 0在PBS (v / v))。部分在PBS和孵化洗二次抗体。发现特定的标签使用biotin-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白G和avidin-biotin过氧化物酶复杂(DBA、米兰、意大利)。为了确认硝基酪氨酸是特定的免疫反应,部分也主要抗体孵育(anti-nitrotyrosine)存在过剩的硝基酪氨酸(10毫米)。 In order to verify the binding specificity for PARP or iNOS, some sections were also incubated with the primary antibody alone (no secondary) or with the secondary antibody alone (no primary). In these situations, no positive staining was found in the sections, indicating that the immunoreactions were positive in all the experiments carried out.
髓过氧化物酶活性gydF4y2Ba
MPO活性,多形核白细胞的指标积累,决心如前所述gydF4y2Ba21gydF4y2Ba。在指定时间注射博来霉素后,肺组织得到重,每一块看在溶液中含有0.5% (w / v)溴化hexadecyltrimethylammonium 10毫米磷酸钾缓冲(pH值7)和离心机在20000×30分钟gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C。一个整除的上层清液然后允许在0.1毫米和1.6毫米tetramethylbenzidine反应过氧化氢。吸光度的变化率测量spectrophotometrically 650海里。MPO活性被定义为酶降解的数量每分钟1µmol过氧化在37°C和表达milliunits每克湿组织。gydF4y2Ba
统计评估gydF4y2Ba
所有数据提出了均值±gydF4y2Ba扫描电镜gydF4y2Ban的观察。为gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究中,n代表的动物数量研究。在实验中涉及组织学、免疫组织化学显示的数字代表至少三个实验进行不同的实验。数据集被一个——或双向方差分析检验,和个人组相比,然后使用一个未配对t检验方法。的假定值< 0.05被认为是显著的。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
罗格列酮和15 d-pgj的影响gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在bleomycin-induced肺损伤gydF4y2Ba
组织学检查显示肺部分重要的组织损伤,博来霉素(图1 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和f;表1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。因此,相比肺部分取自saline-treated动物(图1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和e;表1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)、肺组织学检查部分的老鼠接受博来霉素被中性粒细胞的特点是广泛的炎性浸润,淋巴细胞和浆细胞扩展通过肺上皮细胞(图1 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和f;表1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)、纤维化(图1 fgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba;表1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba血管周的地区)和肉芽肿(图1 fgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。罗格列酮或15 d-pgj管理工作gydF4y2Ba2gydF4y2Ba博来霉素引起的显著预防肺部炎症管理局(图1 cgydF4y2Ba⇓gydF4y2Bad、g h)。徽章治疗并不影响对博来霉素诱导的肺损伤(数据没有显示)。此外,注射博来霉素引起炎症反应的特点是水肺的积累,如流体的内容(图2所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)和中性粒细胞浸润肺组织(图。3gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。治疗与两PPAR-γ受体激动剂罗格列酮和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba显著降低流体含量和中性粒细胞浸润(无花果。2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和3gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。合并施打徽章和罗格列酮或15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba明显阻塞的影响两个PPAR-γ受体激动剂(无花果。2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和3gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。徽章治疗不会降低流体内容或中性粒细胞浸润(无花果。2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和3gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
罗格列酮和15 d-pgj的影响gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在bleomycin-induced伊诺表达式,硝基酪氨酸形成和PARP激活gydF4y2Ba
免疫组织化学分析肺部分从伊诺bleomycin-treated老鼠显示阳性染色,获得本地化主要在浆细胞和淋巴细胞(图4 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。相比之下,没有染色伊诺被发现在肺部的bleomycin-treated老鼠使用罗格列酮(图4 cgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)或15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(图4 dgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。在肺组织染色没有获得虚假的组(图4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。免疫组织化学分析肺部分获得小鼠接受博来霉素还显示阳性染色为硝基酪氨酸,本地化主要在炎症细胞的细胞核(图5 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。相比之下,没有发现阳性染色为硝基酪氨酸在肺部的bleomycin-treated老鼠用罗格列酮治疗(图5度gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)或15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(图5 dgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。免疫组织化学分析肺部分获得小鼠接受博来霉素还透露PARP阳性染色,本地化主要在浆细胞和淋巴细胞(图6 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。相比之下,没有发现染色的PARP bleomycin-treated小鼠的肺,用罗格列酮治疗(图6 cgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)或15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(图6 dgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。没有染色的硝基酪氨酸或PARP肺从虚假获得组的老鼠(无花果。5gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和6gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。合并施打徽章和罗格列酮或15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba明显阻塞的影响两个PPAR-γ受体激动剂(数据没有显示)。gydF4y2Ba
徽章的治疗并不影响伊诺表达式,硝基酪氨酸形成和PARP博来霉素引起的激活管理(数据未显示)。gydF4y2Ba
罗格列酮和15 d-pgj的影响gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在体重和存活率的变化gydF4y2Ba
vehicle-treated老鼠,严重肺损伤由博来霉素引起政府与失去体重显著相关(图7所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。治疗与两PPAR-γ受体激动剂罗格列酮和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba显著降低体重的损失(图7所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。动物的生存是监控15天。Bleomycin-treated老鼠收到车辆开发严重肺损伤和40 - 50%的这些动物死在10和15天,博来霉素后,分别管理。相比之下,所有的老鼠已经接受的两PPAR-γ受体激动剂罗格列酮和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba死亡(图8所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。合并施打徽章和罗格列酮或15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba明显阻塞的有益影响两个PPAR-γ受体激动剂(无花果。7gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和8gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。徽章的治疗并不影响身体减肥和博来霉素引起的死亡率管理局(无花果。7gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和8gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
描述的PPAR-γ肺gydF4y2Ba
为了确认PPAR-γ表达发生在显而易见的水平在bleomycin-induced后的肺损伤,PPAR-γ表达评估免疫组织化学。免疫组织化学分析肺部分从PPAR-γbleomycin-treated老鼠显示阳性染色,获得本地化主要在pneumocyte核以及炎性细胞(图9所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。因此PPAR-γ表达在bleomycin-induced受伤后肺组织的显著水平。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
特发性肺纤维化是一种进步的间质性肺疾病的原因不明。该疾病最常见影响中年人,虽然婴儿和儿童也受到影响。它的特点是细胞外基质的过度沉积在肺间质。炎症和纤维化的病理特征是欣赏但不知道它的病因学和发病机理gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba。到目前为止,没有满意的治疗特发性肺纤维化。各种抗炎剂,如糖皮质激素gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,宝贵gydF4y2Ba25gydF4y2Ba和细胞毒性药物,如硫唑嘌呤gydF4y2Ba26gydF4y2Ba和环磷酰胺gydF4y2Ba27gydF4y2Ba单独或结合,用于治疗这种疾病。然而,不到三分之一的患者对治疗皮质类固醇和/或细胞毒性治疗。gydF4y2Ba
只有最近的研究涉及各种PPAR在炎症亚型gydF4y2Ba28gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。特别是,PPAR-α和已报告PPAR-γ调节炎性反应gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba;然而,PPAR-γ的贡献炎症反应尚不清楚gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。PPAR-γTZD类的分子靶的抗糖尿病的药物,其中包括罗格列酮和吡格列酮gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba。PPAR-γ突出表现在激活单核细胞和组织巨噬细胞,包括动脉粥样硬化病变的泡沫细胞,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba32gydF4y2Ba。提出了多种功能的PPAR-γ炎症,但如何PPAR-γ信号通路可能影响急性炎症的发展仍不清楚。因此,本研究评估两个PPAR-γ受体激动剂在bleomycin-induced肺损伤的影响,这已经被以各种团体作为一个有用的模型评估的贡献介质参与肺纤维化。当前的研究提供的证据表明,这两个PPAR-γ受体激动剂减弱:1)bleomycin-induced肺损伤的发展,2)肺部炎性细胞的浸润,3)的程度nitrosative压力和PARP形成肺,和4)伊诺的表情。这些发现支持了观点,这两个PPAR-γ受体激动剂减弱小鼠bleomycin-induced肺损伤的程度。为了确认是否这个罗格列酮和15 d-pgj的效果gydF4y2Ba2gydF4y2Ba罗格列酮发生gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba激活PPAR-γ,调查是否PPAR-γ拮抗剂徽章变弱的观察罗格列酮和15 d-pgj的保护作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。证明这里,徽章,的确,减弱15 d-pgj罗格列酮的保护作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在老鼠身上进行bleomycin-induced肺损伤。因此目前的作者建议15 d-pgj罗格列酮的保护作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba二次激活PPAR-γ。gydF4y2Ba
一些最近的研究表明,细胞的招募到的可能是介导炎症不仅补充组件C5a,白细胞三烯,platelet-activating因素和细菌衍生肽也通过小说组小蛋白质相对具体的白细胞趋化现象的活动的亚种。在目前的研究中,据报道,bleomycin-treated小鼠的肺组织,获得了两个PPAR-γ受体激动剂,显著减少白细胞浸润,评估的具体粒细胞酶MPO、适度的组织损伤,评估通过组织学检查,观察。中性粒细胞招募到组织可以促进组织遭到破坏,生产活性氧代谢产物、颗粒酶和细胞因子,进一步放大了对巨噬细胞和淋巴细胞炎症反应的影响gydF4y2Ba33gydF4y2Ba。中性粒细胞表达PPAR-γ已被证明gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,这表明该转录因子的潜在作用在中性粒细胞的功能。其他研究也表明,PPAR-γ配体可能调节leukocyte-endothelial细胞相互作用通过调节内皮细胞粘附分子在炎症。在目前的研究中,存在PPAR-γ(评估免疫组织化学)在肺bleomycin-treated老鼠显然已经得到证实。此外,博来霉素引起的组织损伤的发现vehicle-treated老鼠与强烈的免疫染色由于硝基酪氨酸的形成还暗示肺结构发生改变,很可能由于形成高度活性氮衍生品。最近的证据表明,细胞内氧化应激的博来霉素是一个众所周知的原因,和一些发现在目前的研究表明,细胞外氧化应激可能也在bleomycin-induced肺损伤的发病机制中发挥作用gydF4y2Ba35gydF4y2Ba。因此,在目前的研究中,显然证明了两个PPAR-γ受体激动剂防止感应伊诺和过氧硝酸盐的形成。gydF4y2Ba
活性氧产生在DNA链断裂,引发能源消耗DNA修复机制和激活核酶PARP,导致衬底的损耗,氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和糖酵解率的减少。NAD函数作为辅助因子在糖酵解和三羧酸循环,NAD损耗会导致细胞内ATP水平迅速下降。这个过程被称为“PARP自杀假说”gydF4y2Ba36gydF4y2Ba。最近的证据表明,激活炎症的PARP可能也发挥了重要作用gydF4y2Ba37gydF4y2Ba。这里展示了PPAR-γ受体激动剂治疗减少了PARP bleomycin-induced肺损伤时的激活。因此,目前的作者提出,罗格列酮和15 d-pgj的抗炎作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba也许,至少在某种程度上,由于预防PARP激活。一些细胞机制,包括基因调控和信号转导的模式,可能占PPAR-γ配体的抗炎效果。最近,它已被证明,PPAR-γ配体可能在转录水平,至少在某种程度上,通过抑制AP-1和NF-κB活动gydF4y2Ba38gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
虽然确切的机制尚不清楚,激活PPAR-γ可能下调AP-1, NF-κB滴定法和统计活动的基本转录辅因子,如cAMP-response元件结合蛋白/ p300和类固醇受体coactivator-1gydF4y2Ba39gydF4y2Ba。PPAR也可能抵销AP-1和NF-κB活动通过蛋白质相互作用。这种机制已被证明是利用视黄酸和糖皮质激素受体AP-1or NF-κBgydF4y2Ba40gydF4y2Ba。NF-κB已经激活,gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba转录的基因编码促进气阀打开。gydF4y2Ba
总之,目前的研究提供了第一个证据表明罗格列酮,PPAR-γ的配体,导致大量减少对博来霉素诱导的肺损伤。此外,15 d-pgj的保护作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba已经确认在这个实验的肺损伤模型。因此,这里展示了罗格列酮的保护作用的机制和15 d-pgjgydF4y2Ba2gydF4y2Ba依赖于PPAR-γ激活。罗格列酮和15 d-pgj PPAR-γ的激活gydF4y2Ba2gydF4y2Ba反过来,减少的结果:1)诱导一氧化氮合酶的表达和过氧硝酸盐硝化的蛋白质;2)聚ADP核糖聚合酶激活;3)炎性细胞浸润;和4)肺损伤。这些发现支持PPAR-γ配体作为治疗药物的潜在使用条件与肺部炎症的治疗。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者要感谢Pergolizzi和c·拉位咨询专家为他们出色的技术援助,c . Cutrona秘书协助和诉Malvagni编辑援助的手稿。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2004年4月27日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2004年9月14日。gydF4y2Ba
- ©人期刊有限公司gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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