抽象
只有长期家庭氧疗已在随机对照试验被证实会增加慢性阻塞性肺病(COPD)的生存。目前还没有试验评估吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂,单独或组合使用,在COPD患者死亡率的影响,尽管在减轻症状和病情加重它们的已知的好处。“迎慢性阻塞性肺病的健康革命”(火炬)生存研究的目标是确定沙美特罗/丙酸氟替卡松(SFC)组合的影响和对COPD患者的生存的各个组件。
TORCH是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的研究。大约6200名中度至重度慢性阻塞性肺病患者被随机分配到b.i.d。treatment with either SFC (50/500 µg), fluticasone propionate (500 µg), salmeterol (50 µg) or placebo for 3 yrs. The primary end-point is all-cause mortality; secondary end-points are COPD morbidity relating to rate of exacerbations and health status, using the St George's Respiratory Questionnaire. Other end-points include other mortality and exacerbation end-points, requirement for long-term oxygen therapy, and clinic lung function. Safety end-points include adverse events, with additional information on bone fractures.
第一例患者于2000年9月被招募,结果将于2006年公布。本文描述了“迈向COPD健康革命”的研究,并解释了其背后的理论基础。
这项研究是由葛兰素史克公司资助。
发病率和死亡率因慢性阻塞性肺疾病(COPD)持续上升1。大多数慢性阻塞性肺病的治疗侧重于缓解症状,但从患者和社会的角度来看,减少病情恶化、改善健康状况并可能提高生存率是同样合理的治疗目标。治疗相结合的长效β-agonist(腊八粥)和一个吸入激素(ICS)改善肺功能和症状,减少慢性阻塞性肺病急性加重的发生率,改善健康状况2- - - - - -5,这是COPD治疗的一个重要进展。
有越来越多的证据是COPD的前进方向可以改变。戒烟修改气流受限的COPD患者逐步发展6。低氧血症患者的长期氧疗7,8肺减容手术主要是针对上肺气肿和运动能力有限的患者9推迟死亡。此外,最近的一些观察药物流行病学研究结果表明,ICS,单独或与LABA的组合,也可减少COPD死亡10,11。
The “TOwards a Revolution in COPD Health” (TORCH) survival study is designed to prospectively compare the effects of salmeterol and fluticasone propionate in combination (SFC; 50/500 µg), or singly as fluticasone propionate (FP; 500 µg) or salmeterol (50 µg) against placebob.i.d。通过在准纳TM(葛兰素史克R&d,格林福德,UK)/Diskus®(葛兰素史克公司,Research Triangle Park的NC,USA)。这项研究的主要目的是确定是否有在各种原因的死亡率与SFC治疗的COPD患者与安慰剂相比,显著减少。本文描述了协议的设计与实现途径采取在这项研究中,以及潜在的偏差,这是在一个死亡率研究中COPD固有的。目前笔者预计,这项研究将有COPD患者的未来治疗具有重要意义。
方法
火炬研究设计
这是一个3岁,多国,多中心,安慰剂对照,双盲,随机,平行组试验。研究包括2周的磨合期,3年治疗期和2周的随访期。所有ICS和吸入的LABAs将进入停产的磨合期。Patients will be treated on an outpatient basis and, during treatment, will attend 16 clinic visits at 3‐month intervals as shown in figure 1⇓。
大约有6200名患者符合欧洲呼吸协会对慢性阻塞性肺病的定义188bet官网地址12have been randomised from ∼450 sites to one of the following four treatment groups: placebo (n=1,510), salmeterol (50 µg; n=1,510), FP (500 µg; n=1,510) or SFC (50/500 µg; n=1,510), administeredb.i.d。通过在准纳TM/磁盘。由于吸烟状态是一个重要的预后变量,患者将根据吸烟状态(吸烟者、戒烟者)进行分层,以帮助确保治疗分配的平衡。过早退出研究治疗的患者仍将通过定期接触从随机分组中随访3 年,以确定生存状态。
组织委员会
这项研究是由外部由临床专家和葛兰素史克公司的代表组成的指导委员会负责。一个独立的安全性和有效性数据监测委员会已经成立,以保护患者的伦理和安全利益。该委员会审查累积的严重不良事件数据每6个月,除了两个预先指定的中期分析。端点委员会也已成立独立审查和分类的死亡原因,其中一个死亡已被记录每一个病人。
病人参与
超过了6040名患者的招募目标。第一个病人于2000年9月招募,最后一个病人于2002年11月招募。患者年龄40-80 岁,诊断为慢性阻塞性肺病,吸烟史≥10包年。纳入和排除标准见附录1。在需要全身皮质类固醇治疗和/或住院治疗的磨合期出现COPD恶化的患者不符合随机分组的条件。患者可以服用除ICS、长效支气管扩张剂和长期口服皮质类固醇外的任何慢性阻塞性肺病合并药物。所有病人都被给予沙丁胺醇作为缓解药物。
这项研究是根据赫尔辛基宣言进行的13以及良好临床实践指南14。所有患者都参与研究前签署知情同意书。所有参与机构的伦理和审查委员会已经批准了该协议。
疗效和健康结果评估
主要的终点测量是3年以上的全因死亡率。次要终点见附录2。本研究的其他目的还包括将SFC组与salmeterol和FP组、以及salmeterol和FP组与安慰剂组的死亡率进行比较。慢性阻塞性肺病及其治疗对患者健康状况的影响将通过圣乔治呼吸问卷和24周间隔的欧洲生活质量(QoL)问卷进行测量。在每次研究访视中收集COPD加重的信息。中度加重的定义为需要全身糖皮质激素和/或抗生素治疗。严重恶化需要住院治疗。在研究治疗中COPD状态恶化的患者可以接受其他COPD伴随药物治疗,但如果在a6个月期间出现3次以上加重,或在研究者看来,加重的频率或严重程度阻碍了持续参与,则可以退出研究。退出的原因将记录在病例报告表(CRF)中,并且随机随访患者3年。在研究期间,将通过访问研究时的结构化访谈收集患者的医疗资源总使用情况。 Study visits will also include measurement of postbronchodilator forced expiratory volume in one second (FEV1)。
生存状态
The survival status of each patient is noted at 3‐month intervals, until 3 yrs have elapsed since randomisation. This will be the case for all patients, including those who prematurely withdraw from the study. Following a patient's death, the investigator assigns a cause of death based on information from the attending physician, details given on the death certificate, autopsy findings and any other available clinical evidence entered on a Survival Status Report Form. In addition, independent assessment of cause of death is conducted by the Endpoint Committee at intervals during the study, by review of all available documentation for all deaths prior to assigning causality according to a set of predefined categories. It is this categorisation by the Endpoint Committee that is the primary basis of all subanalyses of specific causes of death,即。心血管疾病,肺病,癌症,其他的和未知。此外,委员会将评估是否死亡是慢性阻塞性肺病相关的这点“可能”归类为“无”,“不可能”,“可能”,“是”或“未知”。
临床安全性评估
在研究期间发生的每个不良事件或并发疾病都将记录在CRF中。对于任何骨折,其解剖位置以及是否被认为是外伤性或非外伤性骨折也将被记录。每次就诊时将进行口咽检查,以检查是否存在口腔念珠菌病。骨骼,眼科和血清皮质醇评估也将在选定的美国调查地点进行。
统计分析
基于欧洲(ISOLDE)的研究中阻塞性肺疾病与吸入性类固醇收集死亡信息15,据认为,与COPD和FEV群体包含ICS治疗组和安慰剂之间观察到治疗差异1≤60% pred will be ≥4.3% over 3 yrs. It is also anticipated that the 3‐yr placebo mortality rate will be ≥17%. In this case, the expected treatment difference would represent a relative reduction in mortality rate of ∼25% compared with placebo. Based on this information, the planned sample size is 6,040 patients, assuming a survival rate of 83% on placebo and ≥87.3% on SFC. The study has 90% power to detect a 4.3% difference in mortality at 3 yrs, with 1,510 patients in each limb of the study and a total of 880 deaths. All subjects will be followed-up for 3 yrs postrandomisation and statistical analysis will be based on the intent-to-treat population. Smoking status, age, sex, and baseline postbronchodilator FEV1是COPD预后的重要变量,分析将包括这些变量。
在各种原因的死亡率,慢性阻塞性肺病相关的死亡率和时间,第一加重的差额将由数秩检验来分析。对于各种原因的死亡率,Cox比例风险回归分析也将进行。重症患者病情加重将那些谁死,而治疗上形成了一组“治疗失败”相结合。相对于这种分类的生存率将使用数秩检验和Kaplan-Meier曲线进行比较。所有分析将使用意向性治疗人群中进行。
讨论
慢性阻塞性肺病的特征是肺功能逐渐恶化,伴有呼吸困难(特别是体力劳动后)、咳嗽、咳痰、呼吸衰竭,最后死亡12,16。COPD治疗的目的应是增强肺功能,预防疾病进展,减轻症状和加重,提高生活质量17。直到最近,对治疗的方法主要侧重于缓解症状。然而,新的治疗显露才华在他们的潜力,以提高生活质量andreduce严重发病,疾病和住院特别加重。
准则的最近更新的“慢性阻塞性肺疾病全球倡议”认识到长效支气管扩张剂治疗是至关重要的中等COPD症状管理17。腊八节,如沙美特罗,实现这一目标,因为他们提供长期持续的支气管扩张,没有耐受性2,3.,18- - - - - -20.;每个剂量改善空气流动限制>12小时19,21,减少呼吸困难和急性加重发生率,并与健康状况的临床显著改善有关21。LABAs发挥的其他作用可能与临床有关22. LABAs潜在的抗炎和细胞保护特性以及对病情恶化率的影响可能对患者的生存有重要影响。这些影响是否转化为可观察到的临床结果差异将作为TORCH方案的一部分进行测试。
ICS还没有被证明影响在FEV下降1. 然而,单用或与沙美特罗联合应用,FP确实能改善肺功能和减少恶化15,23。迄今为止,没有一项研究关注死亡率,也没有得到足够的支持。然而,虽然ISOLDE并没有被设计来调查死亡率,但是在a研究中发现了用FP治疗的病人死亡率的降低事后生存分析24,其提供在其基础的最终死亡率研究如TORCH的理由。
最近的几项药物流行病学研究已被用于研究ICS和LABA治疗对死亡率的潜在长期影响。罪与屠10利用加拿大的一个大型数据库显示,老年慢性阻塞性肺病患者在慢性阻塞性肺病入院后不久接受ICS处方治疗后获益显著。以前的方法后来受到质疑25. 在一项来自英国全科医学研究数据库的回顾性队列研究中,使用常规沙美特罗和/或FP联合治疗的患者(n=1046)比对照组患者(n=3648)具有更大的3年生存优势,生存率分别为79%和63%11。死亡率随着沙美特罗或FP处方的增加而降低。使用这两种药物的慢性阻塞性肺病患者存活率最高。在随后的一项研究中,从全科医学研究数据库(General Practice Research Database)和最近入院的慢性阻塞性肺病患者中发现,联合使用沙美特罗和FP的生存益处大于单独使用每种药物26。尽管这些研究都是观察性的,而且这种设计通常存在所有潜在的缺陷,但它们确实反映了用LABA和/或ICS治疗“现实生活中的”COPD的潜在后果。
尽管大多数存在于药物流行病学偏见的随机对照试验被克服,像TORCH研究是不是没有因其他偏见扭曲结果的风险。主要风险将是稀释作用,由于从研究微分撤出。在ISOLDE15,吸入类固醇和LABAs的试验3.和最近的一项研究Szafranski等。5对于更严重的患者,安慰剂组的停药率明显高于接受积极治疗组。由于所有的积极治疗都有可能减轻症状和恶化,由于不同程度的戒断而造成的效果稀释的风险似乎是真实存在的。
火炬审判已被设计为前瞻性试验正规治疗与证监会对生存COPD患者的影响。要做到这一点,一些研究问题进行了考虑和辩论。总死亡率被选为主要终点而不是COPD死亡率,因为它不依赖于编码实践可能国家之间有所不同。此外,它可能是非常难以可靠地死亡区分由于COPD特异性和死亡,其中COPD提供的促成因素。患者将根据吸烟状况进行分层。这是符合目前委员会成员,在COPD的研究专利药品COPD指南27并有助于确保治疗的分配相对于平衡这一重要的预后变量。SFC at a dose of 50/500 µgb.i.d。在本研究中,我们选择了salmeterol和FP,因为单独使用这两种剂量已经被证明可以改善肺功能、症状,而就FP而言,还可以降低COPD恶化的发生率和严重程度。此外,为了便于交叉研究比较,本研究中使用的中度和重度加重的定义与另一项世界范围内的COPD联合治疗大型研究中使用的定义相似3.。目前的作者将试图使用一个端点委员会来尽可能准确地确定死因,该委员会建立的目的是对每个死亡进行独立审查和分类,特别是确定死亡是否与copd相关。人们认识到,如果任何治疗方法在提高生存率方面比其他治疗方法有效得多,或者任何治疗方法出现安全问题,那么这项研究可能会提前终止,这是有伦理原因的。考虑到这一点,将在试验期间进行两次临时分析。
TORCH研究也可能有助于阐明关于慢性阻塞性肺病长期使用ICS的争议领域。参加美国几个中心的病人正在接受年度骨矿物密度测量、裂隙灯眼检查和皮质醇分泌评估。这将进一步提高正确使用这类药物的能力,根据有效的证据和副作用的风险适当进行的试验。
“迎慢性阻塞性肺病的健康革命”生存研究将是有史以来规模最大的,多中心,长期的慢性阻塞性肺疾病的研究,并率先调查沙美特罗/丙酸氟替卡松组合对慢性阻塞性肺疾病死亡率的影响及其组件。沙美特罗/氟替卡松丙酸酯组合的慢性阻塞性肺疾病的发病率和死亡率显著效果将在慢性阻塞性肺疾病的药理管理向前代表一个真正的步骤。即使这并不能证明是这种情况,收集的数据将在此疾病的自然史有了新的认识。
附录1:对于“朝COPD的健康革命”(火炬)生存研究纳入和排除标准
关键的入选标准
Male or female aged 40–80 yrs
Current or exsmokers with a smoking history of ≥10 pack yrs
FEV1pred≤60%,预测FEV可逆性≤10%1和FEV1/ FVC比例≤70%
有慢性阻塞性肺病的病史
关键排除标准
目前诊断哮喘或慢性阻塞性肺病以外的呼吸系统疾病
胸片提示非COPD诊断
做过肺减容手术和/或肺移植吗
研究开始时的LTOT要求为>12小时·天−1
Receiving long-term oral corticosteroid therapy
Serious, uncontrolled disease likely to interfere with the study and/or cause death within the 3‐yr study period
附录2:在“朝中COPD的健康革命”(火炬)生存研究的次要和其他疗效终点
关键二级终端
Reduction in COPD morbidity between SFC and placebo (measured by rate of moderate and severe exacerbations)
SFC与安慰剂的生活质量差异(以SGRQ衡量)
其他终端
Difference in composite endpoint made up of overall mortality and COPD admissions
COPD-related mortality
要求LTOT
Clinic postbronchodilator FEV1
Number of withdrawals from treatment
使用欧洲生活质量问卷调查健康状况
Healthcare utilisation
其他COPD加重终点
致谢
TORCH研究组的参与者:指导委员会成员:P.Calverley(英国)、B.Celli(美国)、G.Ferguson(美国)、C.Jenkins(澳大利亚)、P.Jones(英国)、R.Pauwels(比利时)、N.Pride(英国)、J.Vestbo(丹麦)、J.Anderson(英国葛兰素史克)、M.Devoy(英国葛兰素史克)。安全性和有效性数据监测委员会成员:R.Cherniack(美国)、T.Similowski(法国)、J.Cleland(英国)、A.Whitehead(英国)。终结点委员会成员:R.Wise(美国)、L.McGarvey(英国)、M.John(德国)。这份手稿是由J.Vestbo代表火炬指导委员会编写的,该委员会的成员都参与了手稿的编写过程。
- 收到2003年的10月28日。
- 接受2004年2月29日。
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