文摘
氧化应激已经与慢性阻塞性肺疾病的发病和进展。
活性氧化物种吸入香烟烟雾和内生形成时的炎症细胞构成肺内的氧化剂增加负担。肺的结构变化的基本组件是由氧化应激引起的,导致不可逆转的损害的实质和气道壁。此外,氧化应激导致改变当地的免疫反应,增加感染和急性加重的风险,而反过来,会加速肺功能下降。
抗氧化剂N检测乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽前体,已经应用在这些患者为了减少症状,急性加重,加速肺功能下降。本文综述了目前抗氧化实验和临床数据的影响N乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病。
氧化应激的发病和进展都会涉及到慢性阻塞性肺疾病(COPD)1- - - - - -5。活性氧化物种(ROS)从吸入香烟烟雾和内生形成的炎症细胞构成时肺内的氧化剂增加负担。数据从在体外,体外和在活的有机体内研究表明两种与COPD相关的氧化应激的影响。肺的结构变化的基本组件是由氧化应激引起的,导致不可逆转的损害的实质和气道壁6,7。此外,氧化应激可能导致改变当地的免疫反应7。从理论上讲,这可能增加感染和急性加重的风险,而反过来,会加速肺功能下降8,虽然没有数据支持这个论点。
氧化应激与炎症密切相关。稳定的慢性阻塞性肺病患者的炎症过程是由巨噬细胞、CD8 + T淋巴细胞和中性粒细胞,并一定程度上的肥大细胞,肺泡和支气管黏膜下层5。增加产量的介质,如白介素8 (IL)检测,肿瘤坏死因子α应承担(肿瘤坏死因子α应承担)和白三烯B4,吸引炎症细胞和氧化剂生产增加,这些细胞被发现。
衰减的氧化应激会导致减少肺损伤和减少局部感染,导致衰减的慢性阻塞性肺病的进展。目前唯一可用的抗氧化剂被广泛用于治疗慢性阻塞性肺病患者N乙酰半胱氨酸(NAC)。本文回顾了可用的实验和临床数据在南汽的抗氧化效果与COPD的关系。
氧化剂和抗氧化剂在COPD患者的肺
一些评论总结存在的可用数据(表1所示⇓(表2)和后果⇓)在肺部氧化应激的“健康”吸烟者和吸烟者与慢性阻塞性肺病1- - - - - -5,9。香烟是一种氧化剂的主要来源,如。包括半醌自由基和羟基自由基,一氧化氮和过氧化氢,在肺部3。此外,吸烟促进涌入和激活中性粒细胞和巨噬细胞。白细胞从吸烟者释放更多的氧化剂,如超氧化物阴离子和H2O2从非吸烟者比白细胞10。吸烟者的肺泡巨噬细胞含有大量增加铁铁比不吸烟者和释放更多的自由11。自由铁的存在促进活性非常强的羟基自由基的生成。
肺的抗氧化防御的重要组成部分,位于上皮衬里流体(精灵)。维生素C和E水平在吸烟者精灵枯竭,但是,谷胱甘肽(GSH)含量增加6,10,12。这些影响是依赖于时间接触烟草烟雾。急性照射引起血浆中抗氧化剂的损耗13,14在红细胞胞内谷胱甘肽15谷胱甘肽在精灵10,12。
在氧化应激引起的肺部改变
这两个在体外和在活的有机体内实验表明,氧化应激可能导致改变肺的关键要素,导致病理异常和功能变化(表2⇑)6,7。
增加大量的活性氧被证实能够减少弹性蛋白和胶原蛋白的合成16,17。分裂的主要成分还可能出现肺的骨架。此外,ROS可能影响细胞外基质的结构组件,如透明质酸盐7。解聚蛋白聚糖的肺减少细胞外基质的粘度。
氧化应激可能在气道壁也启动或扩大病变。脂质过氧化可能开始从膜磷脂花生四烯酸的释放,导致释放前列腺素和白三烯等。增加活性氧的水平也会增加IL 1和8生产在几个细胞系统18,19。
其他变化包括蛋白质结构的变化,导致抗原性改变,因此免疫反应,平滑肌的收缩,β肾上腺素能受体应承担的功能受损,刺激呼吸道分泌,肺血管平滑肌放松或收缩,并激活肥大细胞7。Antiproteases如α1蛋白酶抑制剂(α1π)和分泌leukoprotease活性氧抑制剂可能会灭活20.。特别是,氧化活性部位的α1像π,所谓的蛋氨酸残留,减少α的能力1π中性粒细胞弹性蛋白酶的活性21。
肺泡上皮细胞层发生的变化直接导致吸入ROS和通过上述改变22。这部分肺的渗透率增加了分离的细胞层,细胞,增加细胞溶菌作用的依从性7。
中性粒细胞的封存,由吸入烟草烟雾,可能发生在肺微循环23。的可变形性中性粒细胞减少和增加中性粒细胞粘附在血管内皮,由于水平的提高粘附分子,参与肺。这些炎症细胞的数量增加和长期存在导致本地ROS增加生产的周期,吸引新的炎症细胞,等。
最后,氧化应激激活转录因子核因子量κB (NFκB应承担的),这在肿瘤坏死因子α应承担的基因开关,IL 8和其他炎症的蛋白质5,24、增强炎症。
综上所述,这些数据表明,氧化应激是一个重要的致病的因素改变COPD患者的肺。
药物治疗的慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病患者的药物治疗主要是集中在最大支气管扩张吸入抗胆碱能类和β2量受体激动剂25。抗炎治疗的作用是许多机械的主题和临床长期介入试验。吸入激素(ICS)和高剂量的口服糖皮质激素影响炎症细胞的数量或浓度的细胞因子和蛋白酶在慢性阻塞性肺病患者诱导痰26,27。地塞米松并不抑制基底或者刺激释放IL 8的肺泡巨噬细胞在慢性阻塞性肺病患者相比健康的吸烟者28。糖皮质激素抑制细胞凋亡,从而刺激中性粒细胞的生存29日。ICS不影响激活中性粒细胞的标志,如髓过氧物酶和中性粒细胞lipocalin的人类27。他们这样做,然而,降低血清IL 8应承担的水平,这可能导致大量中性粒细胞减少30.。这种效应可能是由ICS在气道上皮细胞的影响31日。活检研究显示肥大细胞的数量减少了ICS32。ICS治疗减少呼出的浓度33和H2O234在呼出空气。最近的安慰剂对照试验显示没有影响的长期治疗的过程在一秒用力呼气量(FEV1在轻度慢性阻塞性肺病35- - - - - -38。减少的数量和严重性发作观察吸入类固醇的阻塞性肺疾病患者一个FEV留学1∼50%的预测价值37。严重的慢性阻塞性肺病患者,但最近的研究使用ICS的组合和长效β2受体激动剂显示累加效应,其发作的数量相比,ICS或长效β2单独检测受体激动剂39- - - - - -42。这些影响是很困难的,然而,属性特别的抗氧化效果,鉴于ICS的强大的抗炎效果。抗氧化治疗的潜在作用和定位与南汽是下面要讨论的。
药理学的N检测乙酰半胱氨酸
抗氧化性能
南京汽车展品直接和间接抗氧化性能。其自由硫醇基与ROS的亲电组交互的能力43,44。这与ROS互动导致中间NAC硫醇的形成,与南汽二硫化物作为主要的最终产品45。此外,南汽施加一个间接的抗氧化作用与它作为谷胱甘肽前体的角色有关。谷胱甘肽是一种三肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸。作为核心因素防止内部有毒代理人(如细胞有氧呼吸和新陈代谢的吞噬细胞)和外部代理(如没有,硫氧化物和其他组件的香烟烟雾,和污染)。半胱氨酸的巯基组中和这些代理。维持充足的细胞内的谷胱甘肽水平是至关重要的克服有毒的有害影响代理。谷胱甘肽合成主要发生在肝脏(充当水库)和肺。合成发生在两个独立的细胞胞浆酶阶段。首先,氨基酸半胱氨酸和谷氨酸结合,γglutamylcysteine合成酶,,第二,谷胱甘肽合成酶增加了甘氨酸二肽γglutamylcysteine应承担的谷胱甘肽。在体外NAC作为谷胱甘肽的前体,可以轻易地穿透细胞,随后deacylated形成半胱氨酸43。
谷胱甘肽合成的氨基酸的可用性是其监管的一个基本因素。细胞水平的谷氨酸和甘氨酸,但不是半胱氨酸,是丰富的。因此,谷胱甘肽合成取决于半胱氨酸的可用性。的(相对)谷胱甘肽的耗竭水平或需求增加,谷胱甘肽水平可能增加了提供额外的半胱氨酸通过南汽。然而,它是不可能管理活动形式的半胱氨酸、l高半胱氨酸在由于肠道吸收较低、水溶性差、快速肝的新陈代谢。南汽,乙酰基与胺功能,消除了这些缺点。所需数量的半胱氨酸可能因此管理保持足够的肺部的谷胱甘肽水平。其它半胱氨酸衍生品,巯基集团是阻塞(carboxymethylcysteine),没有这个前体动作。
临床药理学
南汽口服后迅速吸收动物和人类46- - - - - -48。达到最大血浆浓度2 - 3 h后管理30.和血浆半衰期为6.3 h。南京经历了广泛的肝代谢,导致生物利用度低分子∼10%不变。
正如预期的那样,南汽不能检测到等离子体或支气管肺泡灌洗液(BALF)口服后为5 - 14天49,50。相比之下,半胱氨酸、谷胱甘肽含量增加是暂时性的等离子体49,50和肺50口服后,南汽600毫克每日一次。然而在COPD患者,等离子体浓度的谷胱甘肽这剂NAC后持平,而600毫克每日增加血浆谷胱甘肽水平的三倍51。高剂量,服用5天病人肺切除手术(n = 11),半胱氨酸、谷胱甘肽水平增加了∼50%相比,未经治疗的患者(n = 11)。然而,这种差异不显著,这可能是由于高半胱氨酸、谷胱甘肽浓度的变化。然而,这些数据表明,有一个短暂的NAC对肺的影响存在剂量依赖的相关性半胱氨酸、谷胱甘肽的水平。
抗氧化和抗炎作用
NAC作为谷胱甘肽前体合成的功效一直在研究老鼠肺部孤立43。吸烟管理直接通过气管肺剂量依赖性降低肺总谷胱甘肽引起的。管理NAC一起吸烟预防肺谷胱甘肽和废除了香烟烟雾的影响。南汽减少H2O2诱导上皮细胞受损在体外22在一些细胞和NFκB激活52。此外,NAC治疗减少香烟烟雾诱发异常多形核中性粒细胞(中性粒细胞)53、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞在体外54- - - - - -57。NAC治疗也减毒鼠分泌细胞增生引起的烟草烟雾58并阻止次氯酸acid-mediatedα的失活1要像π在体外59。在香烟烟雾诱发的大鼠模型改变小航空公司,NAC阻止气道壁增厚和改善通风的分布60。
除了对中性粒细胞的影响,南京也会影响氧化应激的形态和标记红细胞(红血球)。百分比增加慢性阻塞性肺病患者的红细胞表面形态受损,与高浓度的H2O2和降低硫醇的含量61年。这样的变化是与减少氧气交换62年。治疗慢性阻塞性肺病患者1.2或1.8 mg·−1南京2个月改善红细胞形状,减少H2O238 - 54%浓度和硫醇的水平增加了50 - 68%63年。
NAC治疗可能改变肺氧化/抗氧化失衡。NAC (600 mg·−1)口服增加肺灌洗谷胱甘肽的水平50,减少啊2·−生产由肺泡巨噬细胞55和降低BALF中性粒细胞化学发光在体外64年。此外,600 mg·−1南汽在慢性阻塞性肺病患者减少痰嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度和中性粒细胞的粘附65年。在体外,南汽减少粘连流感嗜血杆菌和链球菌引起的肺炎口咽上皮细胞66年。
对香烟烟雾诱发的变化的影响
三个研究调查600 mg·天的影响−1南汽参数的口服炎症在“健康”的BALF吸烟者55,67年,68年。NAC导致倾向正常化的细胞成分,与淋巴细胞浓度的增加(p < 0.05)55。此外,改善肺泡巨噬细胞的吞噬活动的观察55,增加分泌白三烯B4(p < 0.05),显示趋化现象的活动代表一个重要防御机制对激进的代理55。此外,南汽减少O的刺激生产2·−(p < 0.01, p < 0.05,取决于刺激的类型)67年。最后,减少各种炎症标记物的水平的活动,如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,乳铁蛋白和antichymotrypsin (p < 0.05),后被发现南汽68年。
对弹性蛋白酶活性的影响
NAC治疗导致相当大的弹性蛋白酶活性,减少支气管肺泡腔和等离子体,清除HOCl的相关性质44。
对基因调节的影响
氧化还原信号一部分的基本机制的炎症,如细胞因子诱导、增殖、凋亡和细胞基因调控保护。氧化剂充当调解人的信号转导,如。NFκB和激活蛋白1的激活。NAC可以抑制NFκB应承担的激活,控制着细胞的胞内完整的细胞粘附分子基因52。此外,NAC可以抑制血管细胞粘附分子的表达量1人类内皮细胞69年。
对病毒引起的氧化应激的影响
氧化剂在呼吸道细胞生产上升时感染致病病毒,氧化应激是伴随着增加各种炎症介质的生产。NAC可以发挥保护作用,提高小鼠的抗流感病毒70年。流感病毒中ROS的产生增加上皮细胞,激活NFκB转录因子71年。预处理与南汽减毒病毒诱导NFκB和IL 8版本。与流感病毒小鼠感染鼻内4月/ 8显示BALF的黄嘌呤氧化酶水平高,肿瘤坏死因子α和IL 6早在感染后3天72年。黄嘌呤氧化酶水平也升高血清和肺组织。政府口头1 g·公斤体重−1·天−1南汽的死亡率显著降低感染的小鼠(p < 0.005)。鼻病毒也刺激增加生产的H2O2和人类呼吸道上皮细胞的氧化应激73年。反过来,氧化应激引起的激活NFκB应承担和释放IL 8,这效果被NAC剂量依赖性的方式。
临床疗效N检测乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺病
南汽的临床疗效研究的开放和慢性支气管炎患者的双盲研究,有和没有慢性阻塞性肺病。对症状的影响,病毒和细菌感染,急性加重的数量和严重程度,分别讨论了肺功能下降。
临床症状
开放临床试验包括1392例演示了NAC的功效在一天600毫克的剂量·−1在减少吐痰的粘度,促进咳痰,减少咳嗽的严重程度84年。与南京2个月的治疗后,咳痰的粘度提高在80%的情况下,吐痰的性质改善59%,难以咳出痰改善74%,咳嗽的严重程度改善71%。
改善临床症状的NAC治疗已被证明在一个长期的双盲试验与平行组织在几个中心的744例慢性支气管炎患者招募85年。病人被随机分为两组,一个与南汽和其他与安慰剂治疗。结果证实了NAC的疗效有关参数与支气管分泌过多有关。
支气管细菌殖民化
在一个开放的横断面研究表现在22个吸烟者没有慢性支气管炎,19个吸烟者患有慢性支气管炎,有或没有气道阻塞,14健康不吸烟,菌群和NAC对细菌数量的影响86年。细菌菌落的数量是最高的吸烟者患有慢性支气管炎。此外,intrabronchial细菌的数量显著低于NAC患者与其他患者。这种效应在慢性阻塞性支气管炎患者更明显。
N乙酰半胱氨酸和病毒
南汽的影响在262年流感和流感样集研究了病人患有非呼吸道慢性退化性疾病87年。与安慰剂相比,南京,600毫克每日两次,6个月,导致明显降低流感样发作的频率和严重程度。局部和全身症状也明显减少了接收南汽集团。虽然对流感病毒血清转化是两组相似,只有25%的病毒感染受试者接受NAC发达的症状形式条件相比安慰剂组的79%。
肺功能下降
在一个开放的观测调查在瑞典,FEV的下降1在慢性阻塞性肺病病人NAC 2岁不到,在参照群体接受常规治疗88年。这种有利的效应特别明显的慢性阻塞性肺病患者年龄> 50岁(FEV年度下滑130毫升)相比,FEV参考集团(年度下滑154毫升)。5年之后,FEV的减少1在南汽集团不到参照组(b . Lundback肺癌和过敏研究单位环境医学研究所卡罗林斯卡医学院,斯德哥尔摩,瑞典,个人通信)。显然,应该注意的是,研究设计排除了公司的性质结论关于NAC对COPD肺功能下降的影响。
急性加重
在最近的一次由Stey系统综述et al。89年预防数据恶化,改善症状和副作用的提取从原始报告(图。1⇓)。相对利益和需要治疗人数计算个人试验和合并后的数据。39的试验中,11(2011例分析),1976 - 1994年出版,被认为是相关的和有效的根据预设的标准85年,90年- - - - - -99年。除了一个研究97年,这些都是安慰剂对照随机试验。351年九个研究,723名(48.5%)患者接受NAC显示,与229年相比没有恶化的733名(31.2%)患者接受安慰剂(相对收益1.56(95%可信区间(CI) 1.37 - -1.77),数量需要治疗5.8 (95% CI 4.5 - -8.1))。没有证据表明任何影响的研究期间(12 - 24周)或累积剂量的NAC功效。286年五个试验,466名(61.4%)患者接受南京报道症状的改善与160年相比,462名(34.6%)患者接受安慰剂(相对收益1.78 (95% CI 1.54 - -2.05),数量需要治疗3.7 (95% CI 3.0 - -4.9))。这些发现符合前两个荟萃分析的结果使用其选择的这些研究One hundred.,101年,并确认NAC临床发作的重要影响和影响数量。再次,应该强调病人包括在这些研究没有描述尽可能详细的时尚目前会要求根据,例如,慢性阻塞性肺疾病的全球倡议的指导方针25。
南京68 666名(10.2%)患者的胃肠道副作用报道671年比73年(10.9%)服用安慰剂。南京79的1207名(6.5%)患者退出研究由于副作用,比87年的1234(7.1%)接受安慰剂。
结论
氧化应激被认为是炎症反应的一个重要组成部分,环境和内部信号。转录因子如NFκB和激活蛋白1是由氧化应激激活的,反过来,放大,对有害刺激炎症反应。这样,氧化应激和炎症都参与了复杂的慢性阻塞性肺病的病理生理学方面的发病和病情恶化的疾病。ICS严重慢性阻塞性肺病的好处是有限的,并没有发现影响轻度和中度慢性阻塞性肺病。
在体外和在活的有机体内数据显示,N高乙酰半胱氨酸自保护肺部免受有毒代理人通过增加肺防御机制通过其直接抗氧化性能和间接作用glutathioine合成的前体。慢性阻塞性肺疾病患者、治疗N检测乙酰半胱氨酸在每日剂量为600毫克一次可以减少急性加重的风险和改善症状与安慰剂相比。这个好处是否足以证明的程序和长期使用N乙酰半胱氨酸在所有慢性支气管炎患者最近发表在南汽支气管炎随机成本效用的研究102年。这第三阶段随机双盲安慰剂对照与这些相应平行的组织多中心研究旨在评估的有效性N高乙酰半胱氨酸自600毫克每日3年改变一秒钟用力呼气量下降,恶化率和患者的生活质量甚至是严重慢性阻塞性肺疾病。此外,治疗的成本/效用估计。这项研究最近已经完成并将提供进一步的数据建立的应用N检测乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂在慢性阻塞性肺疾病患者。
- 收到了2003年10月29日。
- 接受2003年11月11日。
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