抽象的
本研究的目的是研究吸入的哮喘和成人中吸入的水冬胺的剂量 - 反应关系。
对安慰剂对照、随机临床试验进行了荟萃分析,提供了至少一项哮喘结局测量数据,并使用至少两剂布地奈德,每天两次使用都保或计量吸入器+间隔器。
共有6项研究涉及1435名轻度至中度哮喘的青少年和成人,符合荟萃分析的纳入标准。负指数模型显示,在1600µg·d时,80%的效益−1以〜200-400μg·日的剂量实现−1300-600µg·d,占90%−1.以剂量为二次项的meta回归显示,当剂量为~ 1,000µg·day时,效果最大−1.
综上所述,现有公布的数据表明,在青少年和患有轻至中度哮喘的成年人中,布地奈德通过turbbuhaler或计量吸入器+间隔器提供的治疗获益大多为~ 400µg·d−1最大效果在〜1000μg·日达到−1.该结论是识别的认识,即对吸入皮质类固醇的反应具有相当大的个性变异性,并且该荟萃分析中包含的受试者主要是轻微的至中度哮喘。
在最近的氟辛酮剂量反应关系的荟萃分析中,显示大部分治疗益处以100-250μg·日剂量实现−1,在~ 500µg·day时效果最大−1在青少年和哮喘的成年人1.这种治疗剂量范围比国际和国家共识准则和素质的推荐,以及临床实践中常见的剂量低两倍2- - - - - -4.鉴于这种差异,并响应科克伦中心的建议5,目前的作者通过对布地奈德的剂量-反应关系进行类似的meta分析,进一步研究了吸入皮质类固醇的治疗剂量范围。
方法
搜索MEDLINE于1966年1月至2003年1月,从1980年1月到2003年1月到2003年。在MEDLINE上,使用关键词“PREASONIDE”和“剂量”或“剂量”的组合来搜查研究。Budesonide制造商Astrazeneca还被要求提供所有相关研究的细节;没有确定额外的研究。在Medline或Embase上发现了其他语言的相关研究。最后,检查了相关研究的参考列表,没有发现其他研究。
纳入标准
两个人审查了每份纸张的标题和抽象,然后是必要时全文。要包含在初级荟萃分析中,研究必须满足以下所有标准:双盲,安慰剂控制的随机试验,涉及两种或多种剂量的水隆,由涡轮母或计量吸入器(MDI)递送+间隔设备每天两次,在持续时间至少4周的青少年(年龄> 12 yrs)或成人至少4周。使用Turbuhaler和MDI + Spacer包括研究的决定基于证据表明,两种递送系统都达到了类似的肺部沉积,而不是单独使用MDI6,7,但值得注意的是,两种装置之间并没有进行正式的剂量-反应比较。QUORUM语句推荐的搜索策略如图1所示⇓.在meta分析的六项研究中,有三项研究的作者收到了信件,以获得所需格式的数据。
数据提取
提取数据是基于报告的摘要统计(平均值,SD,SEM),用于治疗人口。评估的结果措施在一秒钟内被迫呼气量(FEV1)在诊所测量,峰值呼气流(PEF;早上和晚上),使用β-激动剂,总提取和哮喘的恶化导致撤离。
数据分析
对于每个结果措施,每项研究中报告的平均变化被绘制符合预先吃的预皂苷的总剂量。每个结果测量的基线的平均相对百分比变化的负指数曲线被建模,由研究中的参与者的数量加权。从该图中,用1,600μg·天获得的80%和90%的效果的剂量−1测定。1600µg·d时效果显著−1被认为是本分析目的的“最大效应”。无法从已发布的数据估算该模型的结果措施的置信区间。
采用meta回归比较布地奈德剂量变化对哮喘反应变量的影响。一个一般的线性模型,由每个变量的计算方差的倒数加权8,9.反应和解释变量(吸入布地奈德总剂量)的散点图显示出曲线关系,因此,使用二次模型进行测量。每个反应变量的方差由作者额外数据中引用的sd或se计算,使用每种治疗类别的初始患者数量。残差分析表明,正态性和其他假设是符合的。二次模型的峰值剂量效应计算公式如下:在β1是药物剂量和β的参数2剂量平方的参数。加权模型方差用于计算预测峰剂量的95%置信区间(CI)。使用固定效应和随机效果模型。
进行了meta分析,以确定FEV效应的差异1吸入剂量为400μg·日的pef−1与高剂量布地奈德相比,基于FEV的标准化差异1和PEF用于研究这些数据的研究10..标准化差异表示手段的差异,除以汇总的组SD。安装了固定和随机效果模型。
由于研究之间的异质性和所涉及的低数量,由于哮喘的恶化,不可能对提取数据进行有意义的统计分析。同样地,由于四项研究中的两个研究中,由于哮喘的两种研究中的哮喘之外的发生事件也意味着无法分析总抽出数据的情况。
结果
研究的描述
六项研究符合本分析中包含的标准11.- - - - - -16..这些研究在1990年至2000年之间发表,持续时间为4-16周(表1⇓).共有1435名青少年和成人哮喘患者被纳入研究,平均年龄(范围)为41岁(12-70岁)。在大多数研究中,患者有轻到中度严重的哮喘,平均FEV169%的学生入学。布地奈德给药剂量为200 - 1600µg·d−1;只有一项研究使用布地奈德>800µg·天的剂量−1.漏斗图(未显示数据)不表明发表偏倚,尽管只有6项研究承认,这只能提供有限的支持。
不同剂量下结果测量的平均变化图
绘制针对药物剂量的每种结果测量的原始数据显示为200-500μg·日剂量的剂量实现了大部分益处−1在更高的剂量下,情况几乎没有进一步改善。
影响FEV1剂量为400µg·天−1预皂苷,与较高剂量相比
FEV标准化差异的荟萃分析1每日400µg−1与高剂量组相比,FEV有差异1为0.05 sd, CI为0(−0.12-0.22)。聚合sds为三个报道FEV的研究1范围-0.083-0.1141。同质性统计学并不重要。FEV的森林图1并没有表明剂量为400μg·日−1与≥800µg·天相比,反应较差−1(图3⇓).
400µg·d对呼气峰流量的影响−1预皂苷,与较高剂量相比
在400μg·日剂量下PEF标准化差异的荟萃分析−1与高剂量组相比,其PEF值差异为3.7 L·min−1(−5.8 - -13.2)。PEF林样地未见剂量为400µg·d−1与≥800μg·日相比,给出了较差的响应−1(图4⇓).
讨论
该荟萃分析表明,在患有轻度至中度哮喘的青少年和成人中,预烯烷的大多数治疗益处都是用总日剂量的〜400μg的〜400μg实现,并且通过~1,000μg的剂量发生最大可实现的益处.鉴于在体外临床研究表明氟替卡松与布地奈德和二丙酸倍氯米松(BDP)的效比为2:1。17.- - - - - -19.,这些发现与先前的氟替卡松Meta分析非常一致,表明,90%的临床效益在150-250μg·日的范围内使用剂量实现−1和峰值效果,剂量为~500μg·日−11.这些发现也与最近对BDP的大剂量反应研究一致通过MDI结果显示,药效剂量-效应曲线最大值在400-800µg·d之间−1,这取决于测试的结果20..这些发现在一起,允许确定临床实践中使用的不同吸入皮质类固醇的治疗剂量 - 反应关系,这取决于其相对型蹄子。
研究的局限性
这项荟萃分析的主要局限性是缺乏使用高剂量布地奈德的研究;只有一项研究检测了剂量>800µg·day−1.因此,其中一个发现是公开文献中的数据,在其上自信地确定高剂量下预升尼蛋白剂的剂量关系是有限的。作者相信,由于进行的综合搜索,所有可用的研究都包含在分析中。
提交人担心的是,对安慰剂控制的研究要求可能导致禁止许多大剂量 - 反应研究检查蛋白质的剂量>800μg·日−1他们的加入将使剂量反应能够在更高的水平上确定。然而,事实并非如此,因为只有两项非安慰剂对照研究确定了>800µg·day的检测剂量−121.,22.这些研究表明,使用剂量达3200µg·d的额外效益很小−1.
由于前面提到的原因,作者无法对哮喘恶化导致的停药进行有意义的统计分析。然而,对个别研究数据的检查表明,400µg·天的剂量可获得大部分益处−1.例如,在Busse的大型研究中et al。11.,在400μg·日剂量的水果苷−1使哮喘的退治率从57µg·day下降到10%−1剂量导致最小的进一步降低至7%。
人们还承认,停用安慰剂的人数较多可能导致低估了安慰剂与布地奈德在肺功能和症状方面的差异。这一考虑并不适用于布地奈德400、800和1600 μ g剂量之间的比较,这三种剂量的撤药比例相似。
另一个问题是响应于吸入皮质类固醇治疗的Intersubject变化,这可能导致需要剂量高于观察到的平均剂量的患者,以达到最大效果,就像比例一样需要更低剂量。令人遗憾的是作者无法量化这种可变性,因为AstraZeneca无法使个体患者数据可用,并且在这方面的诠释有限。
重要发现
不同分析方法的结果是一致的;吸入布地奈德的大部分临床效果是在250-500 μ g·天的剂量下实现的−1在美国,高剂量的疫苗几乎不会带来进一步的好处。和之前氟替卡松的荟萃分析一样1,在不同结局指标(包括肺功能、症状和加重)中观察到相似的剂量-反应关系。
该发现也与布地奈德的其他剂量反应研究一致,这些研究没有包括安慰剂组,因此不能纳入本荟萃分析21.- - - - - -28..例如,Chanez的研究也发现了类似的结果et al。22.和Tukiainenet al。23., 400µg·d和1600µg·d处理后,两者差异无统计学意义−1布地奈德治疗4周后,或200或800µg·天−1分别在12周后。在FACET研究中25.,哮喘对照有临床显着的改善,在800周期内接受了50个月,与200μg·日相比−1.相反,在Van der Molen的4周研究中et al。28.,初始处理200或800µg·d−1Budesonide没有导致任何临床结果措施的统计学意义差异。在唯一随机的双盲研究中,比较剂量的蛋白质剂剂量>1,600μg·日−1, 3200 μ g·d与1600 μ g·d治疗8周无显著性差异−1,证实了在非常高的剂量下缺乏进一步的益处21..
可能需要更高剂量的情况
在荟萃分析中包含的研究中募集的哮喘受试者可以被认为是在平均fev的基础上主要用于中度哮喘。1pred 69%。因此,尽管一些患有严重哮喘的受试者被纳入研究(FEV范围较低140% pred),这一发现不一定适用于更严重的哮喘患者。如前所述,由于个体差异,部分哮喘患者需要的剂量可能大于本荟萃分析中观察到的剂量反应峰值,以达到最大的临床效益,正如部分哮喘患者可能需要较低的剂量。
此外,目前的研究结果并不排除在某些情况下高剂量布地奈德可能有用的可能性。有证据表明布地奈德剂量为3200 g·d−1在急性哮喘发作后随访治疗中的口腔皮质类固醇治疗可能是有效的29..然而,Cochrane Collaboration最近的一项荟萃分析表明,需要进一步的研究来澄清这一点,目前实施这种吸入方案的证据不足30..
另一种临床情况是在口腔类固醇依赖性哮喘中使用高剂量的水果苷,使口腔类固醇剂量减少。大多数研究表明,通过高剂量的吸入皮质类固醇治疗可以实现口腔类固醇剂量显着降低,但是否是1,600μg·日−1Budesonide优于800μg·日−1是不确定的31.- - - - - -33..
对比全身效应的剂量-反应关系
与剂量效应与疗效相比,全身不良反应表现出更线性的关系,没有证据表明反应平稳。成人长期使用吸入性糖皮质激素的两大主要不良反应是肾上腺抑制和骨密度降低,挫伤、白内障和青光眼也与使用相关。研究表明,每天的剂量为1000µg−1布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴有明显抑制作用34.- - - - - -36..事实上,布地奈德治疗6周,剂量为3,200 g·d−1可能导致与10mg口服强的松观察到的肾上腺皮质醇产生的抑制幅度相似36..
当考虑对终原治疗要求的对骨密度的不利影响时,吸入的皮质类固醇的累积剂量尤为重要。这是由黄et al。37.,谁计算出使用2,000μg·日−1服用布地奈德或等效药物7年可使腰椎骨密度至少降低1 sd。在绝经后的女性中,这种程度的影响与骨折风险增加两倍有关。因此,目前接受高剂量吸入皮质激素治疗的患者在晚年很可能出现骨密度降低以及一定程度的肾上腺功能不全。因此,考虑吸入皮质激素的治疗指标是很重要的,包括疗效的剂量-反应关系和全身效应。
与指南和临床实践的比较
令人担心的是,在国家和国际指南和素质中推荐的治疗剂量范围对比本结果对比。例如,最近关于哮喘管理的英国指南建议在临床需要的基础上建议使用吸入的皮质类固醇剂量增量,促进剂量增加至2,000μg·日−1如果在较低剂量下不能达到这一目标,则应获得充分的控制2.同样,英国国家处方书给出布地奈德的剂量范围为200 - 2000µg·天−1对于成年人来说4.将剂量减少到治疗剂量范围内不仅可以节省大量资金,而且还可以提高风险效益比。
治疗意义
这些发现的主要治疗意义之一是,如果患者哮喘控制不充分,应在多大剂量的布地奈德中添加长效β激动剂(LABA)。FACET研究发现布地奈德的剂量增加了4倍,从200µg·day增加到800µg·day−1比将Formoterol添加到Budesonide200μg·日的更有效−1减少严重恶化,这是主要的结局变量25..相反,向低剂量蛋白质添加果肉醇导致肺功能的症状和改善导致更大的降低。在患有轻度哮喘的受试者的Optima研究中,将Formoterol添加到200μg·日−1与将布地奈德剂量从200 μ g·d增加到400 μ g·d相比,布地奈德在包括严重恶化在内的所有结局指标中均显著提高了疗效−126..
这些研究表明,布地奈德在200-800 g·d内添加LABA可获得相当大的效益−1剂量范围并表明这种方法优选将水果苷的剂量增加到超出本研究中观察到的剂量反应谱的范围。
结论
这项研究提供了更多的证据,表明吸入糖皮质激素在高剂量时表现出平坦的剂量反应,大多数治疗获益在剂量~ 400µg·day时实现−1布赖德尼或等同物。在吸入的皮质类固醇的已建立的治疗剂量范围内处方具有最佳的风险到效益比,而超出剂量 - 反应曲线的峰值的剂量需要小心,因为患者将暴露于潜在的不良全身效应在功效方面吸入类固醇,进一步增加。
致谢
利益冲突。新西兰医学研究所,惠灵顿医学和健康科学学院和P3研究都接受了Astra Draco,Glaxosmithkline和诺华的研究赠款。R. Beasley和S. Holt已收到咨询和发言的费用,并偿还来自Astra Draco,Glaxosmithkline和Novartis的Symposia。M. Masoli收到了从Astra Draco和Novartis出席Symposia的报销。
- 收到了2003年7月3日。
- 接受2003年12月15日。
- ©ERS期刊有限公司