摘要
特异反应性与家庭规模呈强烈的负相关,这种模式被合理地认为反映了早期感染的保护作用。目前的研究通过对英国成人队列的病例参照分析来验证这一假设。
该研究证实,在对潜在混杂因素进行校正后,由常见航空过敏原的单刺试验定义的特异反应在来自较大家庭的人群中不太常见。特别是,更多的兄弟似乎提供了保护。目前的作者试图通过检查当代家庭医生的早期儿童感染记录来解释这种分布;以及其他一些早期生活“卫生”的间接指标。
兄弟姐妹效应是无法解释的证据感染的甲型肝炎或幽门螺杆菌或者根据早期感染或抗生素处方的数量。5岁前胃肠道感染的数量与特异反应的几率之间存在显著和独立的负相关。早年养狗和搬家也显示出潜在的保护关系。
虽然目前的研究重复了特异反应性与家族规模成负相关的发现,但这不能用早期感染的文献或血清学证据来解释。这一发现支持了一种观点,即特异反应中的“兄弟姐妹效应”可能不仅仅反映了早期感染的保护作用。
这项研究得到了柯尔特基金会的支持。
在英国的出生队列中,特应性过敏症和花粉热在小家庭的孩子中更常见1.同样的模式在其他地方也得到了复制,比如在德国2和意大利3.的孩子。这些流行病学观察结果通常归因于头胎婴儿或兄弟姐妹较少的儿童感染率较低;有人认为,早期感染促进了T辅助细胞1型淋巴细胞的优先发育,而牺牲了与外源蛋白过敏反应相关的T辅助细胞2型亚型。尽管在西非对麻疹有保护作用,但缺乏对这种解释的直接证实4日本的分枝杆菌5以及意大利南部的胃肠道感染,尤其是甲型肝炎6,已被报道为特异反应。
目前的研究在英国成年人中寻求对卫生理论的关键测试。目前的作者假设,这一人群的特异反应率与家庭规模(早期感染的间接标志)成反比,而且感染的直接标志在较大的家庭中更常见。原假设,即特应性风险的模式与家庭规模的关系不能解释早期感染的直接证据,随后进行了测试。
材料与方法
方法
从1993年11月开始,在18个多月的时间里,所有在肯特郡阿什福德的三家全科诊所接受产前护理的女性都被邀请参加一项关于儿童哮喘的前瞻性研究。625人(93%的符合条件的人)同意并随后生下了至少一个活婴,其中9例分别发生在两次情况下。625名“第一次”母亲及其伴侣构成了本报告所述分析的基础人口。
在招募时,除了3名母亲和542名(87%)父亲外,所有人都接受了Allergopharma (Hamburg, Germany)过敏原皮肤点刺试验。如果母亲和父亲有一个或多个阳性(平均伤口直径≥3毫米)皮肤试验的提取物被描述为特应性Dermataphagoides pteronyssinus猫毛或草花粉。
到1998/99年,有15位母亲要求退出研究,其中一位已经去世。在这一点上,其余的父母被重新采访。1)对583名(97%)母亲和534名可用伴侣中的480名(90%)进行了问卷调查。调查涉及哮喘、花粉症或湿疹的医疗诊断、兄弟姐妹数量和年龄、五岁前是否养宠物以及一些进一步的家庭细节。如果参与者的父母中有一方被诊断患有哮喘、枯草热或湿疹,则被描述为有过敏史。2)采集898名(84%)父母(87%为母亲,81%为父亲)静脉血,检测其特异性免疫球蛋白(Ig)G抗体幽门螺杆菌(Sigma Diagnostics, Poole,英国),甲型肝炎(Biokit Ltd, Longfield,英国)和犬弓蛔虫(TCS;生物科学有限公司,Botolph Claydon,英国)。在每种情况下都使用了制造商建议的分界点。3)对于每一个成年人,当代的全科医生记录都被仔细检查了5岁前的传染病和抗生素处方的细节。获得了1028名(97%)参与者的医疗记录;746年(73%)有关于幼儿期的信息。早期的男性记录较少(71%)高于女性(74%),年龄≥35岁者(58%)高于年龄较年轻者(80%)。使用预先确定的标准,两名研究人员在不知道参与者的特应性反应状态的情况下,记录了生命前5年每种传染病的咨询记录;他们的转录没有显著差异。感染按类型分类,同一感染类型的会诊间隔<28天被认为是一次发作。抗生素处方,按抗生素类别和适应症,以同样的方式计数和分类。关于疫苗接种的信息记录不可靠,这个问题没有进一步讨论。
参加访谈的人的平均年龄为28岁(sd 5岁),与基础人群相同。在特应性反应患者和非特应性反应患者之间,在血液取样或相关记录的可用性方面没有差异。
伦敦国家心肺研究所伦理委员会批准了这项研究。
统计方法
主要而言,以下分析涉及特应性状态的潜在决定因素。大多数结果以优势比(OR)表示,95%可信区间(CI)来自逻辑回归分析。使用非配对t检验和卡方统计也进行了简单的描述性分析。
结果
特异反应性
392名(37%)参与者是特应性反应,在男性和有父母过敏史的人中频率显著高于(p=0.02) (p=0.01;表1⇓).年龄≥35岁和较高社会经济群体的特异反应也更常见,尽管这些关联没有统计学意义。特异反应率与幼年兄弟姐妹数量呈明显的反比关系,每多一个兄弟姐妹,OR为0.85 (95% CI 0.77-0.94)。这种关系是由兄弟数量(OR 0.76(0.60-0.87))而不是姐妹数量(OR 0.96(0.84-1.08)决定的;统计上,分别包括兄弟姐妹的模型比只包括兄弟姐妹的模型更适合(p=0.02;似然比检验)。当研究哥哥或妹妹时,与兄弟姐妹的反向关联没有什么不同(每个哥哥或妹妹的or为0.91,每个弟弟或妹妹的or为0.86;似然比检验p=0.50),但当弟弟独立评估时最强(OR 0.67(0.55-0.81))。年龄、性别、社会经济群体和父母过敏性疾病史的统计调整均未改变这些相关性。
感染
A型肝炎血清学阳性不常见(9%),比A型肝炎血清学阳性检测更罕见幽门螺旋杆菌(17%)。每一种都随着年龄的增加而增加(校正后p分别<0.001和p=0.05);在男性和来自较低社会经济群体的人群中,尽管最后这些差异很小,没有统计学意义(表2)⇓).一个阳性的测试幽门螺旋杆菌早年兄弟较多的孩子(调整后p<0.001)更常见;虽然同样是阳性的A型肝炎血清学,模式没有统计学意义(p=0.23)。
几乎所有(93%)经检查的全科病历都记录了至少一次5岁前的感染。三种或三种以上的感染在年轻的参与者中更常见,但在大家庭中不常见;这些模式具有统计学意义(表2⇑).当分别检查不同类型的感染时,没有发现重要的变化。上呼吸道感染是最常见的(65%的记录中至少有一次是在生命的前5年),其次是下呼吸道感染(56%)、皮肤感染(45%)和耳朵感染(33%)。27%的记录中至少记录了一次胃肠道感染;第16页%有麻疹感染的记录。就大多数感染类别而言,首次记录感染的中位数年龄随着兄弟数量的增加而下降:例如,没有兄弟、一个兄弟、两个兄弟和三个或三个以上兄弟的成年人首次记录胃肠道感染的中位数年龄分别为1.91岁、1.77岁、1.21岁和1.22岁。
抗生素处方
76% (n=564)的记录包含5岁前的一个或多个抗生素处方。年龄<31岁的记录(84%)比年龄31 - 34岁(72%)或以上的记录(69%)更有可能包含抗生素处方,这一趋势具有统计学意义(p<0.001)。男性和女性之间,不同社会经济群体之间,或不同规模家庭之间,没有重大差异。
其他因素
42%的人在5岁前养宠物狗。这一数字在男女之间、不同年龄或不同社会经济群体之间没有显著差异。然而,这与家庭规模有着一致的、积极的关系(p<0.001):那些没有或只有一个兄弟姐妹的人养狗的可能性(36%)远远低于那些有两个(42%)、三个(48%)或更多兄弟姐妹的人(54%)。当兄弟(姐妹)分别被检查时,情况也类似。养狗的人在医疗记录中有三次或三次以上感染记录的可能性(66%)略低于不养狗的人(71%,p=0.03);感染类型之间无显著差异。
只有不到一半(462,44%)的参与者在前五年住在同一所房子里;92人(9%)曾搬过三次或三次以上的家。搬家频率与家庭规模无关(p=0.67)。
特异反应和感染
特异反应症与甲型肝炎或幽门螺旋杆菌(表3⇓).这种缺乏关联的现象在所有年龄组中都存在,而且不受家庭规模的影响。
当考虑到所有记录的感染发作时,也与特应性状态没有关系(表3)⇑).然而,下呼吸道感染与特异反应正相关(OR 1.08(1.01-1.14) /次记录),而胃肠道(和其他)感染则表现出统计学上显著的负相关(OR 0.73(0.58-0.92) /次记录胃肠道发作)。在调整年龄、性别、社会经济地位、父母过敏疾病和兄弟数量后,这些关系仍然保持。重要的是,兄弟数与特异反应之间的负相关关系不受任何早期感染措施调整的影响(表3)⇑).
每个年龄记录的感染发作的调整比值比如图1所示⇓.呼吸道感染的病例逐年增加,直到5岁;胃肠道感染的情况正好相反。特异反应在有麻疹感染记录的人群中不太常见(30%)与38%),差异无统计学意义(p=0.11)。当按感染年龄进行检查时,28名在3岁前有麻疹记录的成年人中特异反应的发生率显著降低(p=0.004) (11%)与38%)。
5年前的抗生素处方与随后的特异反应无关(OR 1.01(0.97-1.05) /处方)。在抗生素的所有类别和适应症中都发现了这种缺乏相关性(数据未显示)。抗生素处方(所有类型)的风险估计值随处方年龄的增加而增加,但增加幅度较小,无统计学意义:< 1-5岁时,单处方的OR分别为0.85、1.01、1.07、1.09和1.09(均p>0.05)。
特异反应和其他因素
5岁前养狗与特异反应性呈强负相关(OR 0.72(0.56-0.93),在调整年龄、性别、社会经济地位、父母过敏疾病和兄弟数量后,这种相关性没有改变(表4)⇓).养猫(30%的人承认养猫)与特应性状态没有任何显著关系。只有两名受试者(0.2%,都是狗主人)有明确的血清学证据表明之前感染过犬蛔虫.
在那些5岁前没有搬家的孩子中,特异反应症比那些搬过一次、两次或三次家的孩子更常见。这种关系具有统计学意义(p=0.02),在对包括养狗在内的上述因素进行调整后仍然如此。
在对所有潜在混杂因素(早期感染的文献或血清学证据、养狗或搬家)进行统计调整后,特异反应性与兄弟数量之间的点估计优势比几乎没有变化(or 0.78(0.67-0.90))。当考虑所有的兄弟姐妹时也是如此。
讨论
这一分析证实了成人特异反应与儿童早期家庭规模之间的明显负相关,这一模式在很大程度上是由兄弟数量驱动的。然而,这不能用几种不同的儿童感染指数来解释。相反,早期胃肠道感染与养狗和在生命的前5年搬家有关的明显保护作用被发现。虽然目前的研究对象相对较少,但它的特点是高度代表了英格兰东南部的成年人;参与率和随访率都很高,高于其他类似研究。此外,目前的作者不仅使用客观结果,而且还谨慎地确保血清学结果和当代全科医学记录的盲法评估。通过调整几个潜在的混杂因素,发现的关系没有改变,这表明其他重要因素没有被忽视。
关于早期感染,全科医疗记录不可避免地是一个不完整的、可能有偏见的信息来源。许多外部因素,包括出生顺序,还有社会经济地位、性别和时代,决定了父母是否会带孩子去看医生。在本研究的人群中,早期当代记录的存在部分是由年龄决定的,在男性中不太常见。在小家庭中长大的成年人中,被检查的记录更有可能包含5岁前三次或更多的感染。然而,孩子数量少的父母和孩子数量多的父母在寻求医疗建议方面存在系统性差异7可能隐藏了较大家庭成员中较高的感染率。有几个兄弟姐妹的人感染幽门螺杆菌和甲型肝炎的几率更高。碰巧的是,在当代英国家庭中,很少有证据表明感染与家庭规模或出生顺序之间存在真正的关系,尽管在瑞典是这样8因呼吸道感染住院和在荷兰9脑膜炎球菌携带在大家庭中都较高。即使与降低早期感染风险无关,但在小家庭中成长可能会增加首次相关感染的中位年龄。10,本研究的记录表明了这一模式。
在意大利南部新兵中,甲肝血清学阳性与特异反应症呈负相关,甲肝血清学阳性被认为是儿童早期不卫生的标志11.目前的研究无法在特异反应更常见(37%)的人群中复制这一发现与意大利28%)和肝炎感染较少的证据(9%)与27%)。类似地,在阿伯丁的一个小型案例参考分析中12在美国,甲型肝炎血清学阳性更为常见(61%),特异反应性更常与阳性检测相关,尽管差异无统计学意义。目前研究的积极率幽门螺旋杆菌低于意大利和阿伯丁(各50%),尽管差异不太明显;在意大利,这也与特应性状态相反,这一发现同样不能在本研究中得到重复。这些差异可能反映了英国和意大利早期甲型肝炎和幽门螺杆菌感染的不同流行病学。
早期下呼吸道感染在特应性成人中更为常见,这种模式随着感染年龄的增加而增加,目前的作者认为这反映了在生命的前5年伴随哮喘的出现。的确,由于难以分清因果,即使有感染的具体标志,也可能不可能对呼吸道感染和过敏性疾病进行流行病学研究。相反,记录在案的胃肠道感染在特应性成人中不太常见,这种模式也随着感染年龄的增加而加强,尽管存在上述可能的行为偏差,但在调整了可能的混杂因素后仍然存在。这种感染对早期生命的保护作用与美国一项大型调查的结果基本一致13;有证据表明,早期肠道定植可能会影响t细胞群的后续分化14.相反,在一大批当代英国儿童中15未发现早期胃肠道感染对哮喘、花粉热或湿疹的临床诊断有保护作用;然而,没有检测IgE抗体的产生,平均随访时间很短(3年)。收集的信息不够详细,无法分析特定的胃肠道感染,尽管在这个年龄,大多数可能是病毒感染。目前的研究发现,3岁儿童感染麻疹具有明显的保护作用,应谨慎解释,因为它是基于较小的数字;这种疾病的罕见记录表明一定程度的不确定。然而,这与阿伯丁的一项哮喘研究结果相符16.
在几个方面,目前的发现与英国早期的一项关于过敏和感染的研究不一致,该研究记录在12岁之前的一般实践记录中17.没有发现兄弟姐妹关系与记录的特应性疾病(医疗记录中描述的哮喘、湿疹或花粉热)之间的关系。胃肠道感染没有作为单独的类别报告;但是,在婴儿出生后第一年使用抗生素治疗呼吸道(特别是下呼吸道)、泌尿系统和皮肤感染,与随后发生特应性疾病的风险估计显著增加相关。一项针对新西兰鲁道夫·斯坦纳学校5-10岁儿童的调查显示,抗生素使用与哮喘史之间存在显著的相关性;特别是当后者的症状在一岁以后开始,而药物是在婴儿时期第一次开的18.在德国学童中也有类似的发现19.在这些研究中,没有一项能够回忆或排除原病理偏见。相反,本文作者使用了从一般实践记录中单独得出的特异反应的客观定义,无法证实在前5年有记录的任何类别(或指征)抗生素使用的风险有任何显著增加。这是一个重要的负面发现;并可能证实了最近关于英国儿童早期抗生素使用和临床过敏的研究结果15.
在其他一些方面,目前的研究结果与在欧洲进行的一项规模更大的成人特异反应性调查类似20.尽管这并不包括任何早期感染的直接标志。在这项研究中,来自大家庭的人,特别是那些有很多兄弟的人,以及那些养狗的人,不太可能发生特应性反应。事实上,养狗有保护作用的证据越来越一致21尽管不完全如此22.在当前研究的人群中,这种影响是强烈的,不能通过统计调整混淆因素,特别是家庭规模来解释。无论是在这里还是在泛欧的研究中,这种效应的特异性都是由与宠物猫没有任何这种关系所暗示的。过敏家庭倾向于不养宠物,这是对这些发现不太可能的解释。这种关系没有受到父母过敏调整的影响,该队列的早期报告显示,养宠物猫与家庭内一般或特定的过敏无关23.细菌、病毒和寄生虫感染都可能从狗传染给人24虽然频率不确定,但目前的作者认为,目前的研究结果支持在特异反应发展中对早期(不明)感染的保护作用;另外,养宠物的家庭中,内毒素的水平可能更高,而内毒素本身被认为是具有保护作用的25.在那些早年搬过家的人身上发现特异反应率降低是出乎意料的;事实上,一项早期的儿童哮喘研究显示了相反的效果26.搬家可能与儿童感染率(病毒混合)的增加有关,尽管目前的作者还没有发现任何直接证据。
目前的研究计划是对家庭规模与特应性反应状态之间负相关的合理解释的关键测试:在较大的家庭中,早期感染率较高是具有保护作用的。目前的研究不能通过一些早期感染的标记来解释与兄弟姐妹的关系,包括甲型肝炎感染的证据和幽门螺杆菌正如在其他人群中观察到的。在阿什福德出生队列中,目前的作者最近报道了27小家庭的母亲更有可能发生特异反应,这种模式不能用母亲的年龄来解释。这一观察结果尚未得到解释,但与这里和其他地方报道的结果一起28这表明,特异反应性和家庭规模之间建立的负相关关系可能是母体或子宫内事件的表现,而不仅仅是早期感染的反映。
致谢
作者非常感谢使这项研究成为可能的全科医生,感谢W. Atkinson的实验室援助,并感谢柯尔特基金会的持续财政支持。
- 收到了二零零三年五月十日。
- 接受2003年7月22日。
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