摘要
本研究的目的是在一项前瞻性队列研究中分析不同喘息模式(早期、持续性和晚发)的7岁儿童肺功能的决定因素。
德国多中心过敏研究(MAS)跟踪了1314名儿童从出生起。年度评估包括临床检查、结构化访谈和针对食物和吸入过敏原的特异性免疫球蛋白Ig(E)的重复测量。在800名儿童7岁时,用身体容积描记术测量肺功能。
过去12个月的喘息发作(“当前喘息”)与7岁时肺功能下降密切相关。仅在3岁前出现喘息发作的儿童,当50%的用力肺活量仍未呼出时,最大呼气流量轻微受损(98.9±24.2)与无喘息患儿为预测值的103.2±22.8%)。对这些亚组中肺功能决定因素的单独分析得出了明显不同的模式。当前哮鸣组肺功能受损的决定因素是:自第一次喘息以来的时间,父母的特异反应史,当前对室内过敏原的敏感,脐带血IgE水平升高和出生时的低波德拉尔指数。在短暂性早期喘息组中,生命早期频繁的下呼吸道感染和母亲在怀孕期间吸烟是肺功能受损的显著但微弱的决定因素。
目前的结果表明,7岁儿童肺功能的决定因素因不同的喘息表型而不同,需要不同的治疗策略。虽然发现短暂性早期喘息患者肺功能正常至低于正常,但7岁时患有哮喘症状(持续性和晚发性疾病)的儿童已经显示出呼气流量的显著损害。
多中心过敏研究(MAS)由德国教育和研究部(波恩,德国)支持,批准号01 EE9406。
哮喘和喘息在儿童急性和慢性疾病中所占比例越来越大。在过去的5年里,气喘和哮喘的各种表型已经被描述,在肺功能方面表现出不同的结果。虽然发现在出生后3岁出现喘息发作而6岁未出现喘息发作的儿童在1岁前和6岁时气道功能下降,但在3岁后出现阻塞性气道疾病的儿童以及在3岁生日前后出现喘息发作的儿童在学龄时肺功能明显受损1,2.
有报道称,低出生体重和母亲在怀孕期间吸烟可能会影响肺生长,因此与用力肺活量(FVC)降低有关。3.- - - - - -5后来又患上了哮喘或呼吸道疾病6- - - - - -8.相反,据报道,胎儿生长的增加与儿童哮喘和特异反应的风险增加有关9.早期下呼吸道感染的儿童,如呼吸道合胞病毒引起的细支气管炎,被发现在以后的生活中肺功能下降10- - - - - -12被认为有反复发作喘息的风险13,14.
本研究的目的是在一项大型前瞻性队列研究中,调查7岁不同类型喘息(早期、持续性和晚发性疾病)学童基本肺功能的决定因素,以确定有早期呼气流量受损风险的儿童。
方法
研究设计
在德国多中心过敏研究(MAS)中,1990年在五个西德城市招募了1314名新生儿。研究对象和方法的详细描述在其他地方提供15.母亲(6019人;79%)和父亲(5819人;1990年1月至12月期间在五个城市(柏林、慕尼黑、美因茨、Düsseldorf和弗赖堡)的六个产科出生的7609名婴儿填写了问卷。根据调查问卷,22%的母亲和21%的父亲被归类为特应性。在被邀请的家庭中,64%的人参与了这项研究:499名婴儿有双阳性家族史和/或脐带血免疫球蛋白(Ig)E水平为>0.9 kU·L−1(所有可用的高危婴儿)作为病例,同时从其余新生儿中随机选择815名婴儿作为随机高危婴儿参与研究。
这项研究得到了当地伦理委员会的批准。家长知情同意。队列儿童在1、3、6、12和18个月大时进行随访,从那时起,每年在儿童生日后的3个月内进行随访,直到7岁。如果父母同意,就从孩子身上采集血样。7岁时评估肺功能。
家长的问卷调查
在每次随访中,家长们都参加了研究医生的结构化访谈,主要关注孩子的哮喘或特应性症状。7岁时,采用国际儿童哮喘和过敏研究问卷对哮喘进行评估16.家长们被问及孩子是否曾经“在呼吸时胸部有喘息或口哨的声音”,以及孩子在采访前的12个月里是否有喘息。“当前喘息”被定义为在采访前的12个月内至少有一次喘息发作(939名儿童中的93名)。如果儿童在3岁前和7岁时报告有喘息发作,则被认为是“持续性喘息者”(n=39)。儿童被认为是“早期短暂喘息”,如果他们在生命的前3年有喘息发作,但在7岁时没有(n=200)。3岁前但7岁时没有喘息发作的儿童被认为是“晚发性喘息”(n=42)。家长们还被问及医生是否诊断过哮喘、花粉热或湿疹。用不同的问题来评估气喘病的严重程度,这些问题包括“气喘发作次数”、“因气喘引起的觉醒”、“言语受限的气喘”、“运动引起的气喘”和“感冒引起的气喘”。
此外,几个问题涵盖了以前的感染(下呼吸道和上呼吸道)和环境暴露,如怀孕期间母亲吸烟和产后环境烟草烟雾暴露。计算出生时的体重指数(体重公斤/身高米)3.).评估出生时父母的特异反应史(哮喘、花粉热或湿疹)、哥哥姐姐的数量(定义为以前分娩的数量)以及根据父母双方的中等教育程度(低、中或高)评估的社会地位。如果父母报告至少有以下一种特应性障碍或相关症状,则被认为是特应性:特应性湿疹;过敏性鼻炎或哮喘;对食物、花粉、室内尘螨、宠物或霉菌过敏。
血清免疫球蛋白E
从出生时、1岁、2岁、3岁、5岁、6岁和7岁的儿童中提取血清样本。如前所述,采用cap -放射性过敏原吸附试验-荧光酶免疫测定法(法玛西亚,弗赖堡,德国)测定了针对鸡蛋、牛奶、大豆和小麦以及四种吸入性过敏原(屋尘螨、猫皮屑、混合草和桦树花粉)的脐血IgE、血清总IgE和特异性血清IgE。脐带血IgE水平升高定义为浓度≥0.9 kU·L−1.由于并非所有参与者都能获得7岁时的血液样本,在特应性致敏的定义中也考虑了前一研究年度的测量结果,以便尽可能多地测量特定IgE水平的儿童数量。共有768名儿童获得血清样本;其中679例7岁时采集血清IgE, 89例6岁时采集血清IgE。对特定过敏原的致敏性定义为浓度≥0.35 kU·L−1(≥CAP类1)。
肺功能检查
基线肺功能检查即。根据欧洲呼吸学会的标准进行呼气动作和全身容积描记术188bet官网地址17以及美国国家心肺血液研究所18在所有研究中心使用相同的身体体积描记仪(Master-Lab;E. Jaeger, Würzburg,德国)。β2‐试验前,激动剂停用≥12小时,红甘酸钠停用48小时。儿童未使用其他可能影响肺功能的药物。吸入性类固醇在检测前未停用。测量身高和体重后,进行基线肺功能测试。结果根据内部参考值以预测值的百分比表示。参数1秒用力呼气量(FEV)1), FVC,当75%,50%和25%的FVC还未呼出时的最大呼气流量(MEF75%, MEF50%和MEF25%)、呼气峰值流量及有效气道阻力(R啊,滚开)和FEV1/植被覆盖度比值计算。
统计数据
为了确定基线肺功能的潜在决定因素,对二元变量采用Wilcoxon秩和检验,对两类以上变量采用Kruskal-Wallis检验作为非参数检验,如果值为正态分布则采用t检验作为参数检验。双变量分析中p≤0.05的变量,以肺功能各参数(占预测值的百分比)为因变量,在多变量logistic回归分析中视为协变量。多变量分析根据研究中心和季节进行了调整。对于连续变量(第一次喘息后的时间和ponderal指数),给出β‐系数进行线性回归分析,以衡量危险因素与结果变量之间的相关性;β>0表示可能存在协同作用,β<0表示存在拮抗作用。R2给出了回归模型中各变量解释方差的比例。
为了计算当前研究人群的参考值,从7岁时接受肺功能测试的儿童组(800人中有600人)中选取了哮喘和喘息阴性史的健康儿童。对肺功能参数、身高和体重进行对数变换,并纳入回归方程:ln肺功能参数=ln wt+log ht,其中wt和ht分别为体重和身高。对男性和女性分别进行了计算。对于男性,最终回归方程为ln FVC=−9.435545+1.884565ln ht+0.266976ln wt;ln FEV1=−8.176399+1.641604ln ht+0.214882ln wt;和ln MEF50%−5.209169 + 1.237567 ln ht。对于女性,最终回归方程为ln FVC=−6.905281+1.309453ln ht+0.325554ln wt;ln FEV1=−6.836523+1.336647ln ht+0.240659ln wt;和ln MEF50=−6.700993 + 1.542338 ln ht。
结果
反应率和潜在的选择偏差
在MAS出生队列的1314名儿童中,939名(71.5%)在7岁时参加了随访研究,即。他们的父母回答了问卷并进行了体检。在这939名儿童中,800名(85.2%)完成了用力呼气动作和身体容积描记术。为了评估潜在的参与偏倚,根据出生时收集的数据,将这800名儿童与MAS出生队列中的所有其他儿童进行了比较。参与者与非参与者在性别、父母特异反应史、脐带血IgE水平、父亲吸烟或哥哥姐姐数量方面没有显著差异(数据未显示)。
然而,社会阶层较低的家庭的孩子比中产阶级或更高阶层的孩子更不可能参与(52.5与63.3和65.5%,p<0.003 (Pearson卡方检验))。
在7岁时,参与和不参与的儿童在“医生对哮喘的诊断”、喘息的患病率、7岁时对室内和室外过敏原的敏感程度、拥有宠物或父母中至少有一人吸烟方面没有差异。
哮喘和喘息
在800名接受肺功能测试的儿童中,50名(6.3%)有“医生诊断为哮喘”;81例(10.1%)报告在过去12个月内至少有一次喘息发作(“当前喘息”);200例(25.0%)患儿在3岁前至少有一次喘息发作,但在7岁时没有(“短暂性早期喘息”);42例(5.3%)患儿在3岁后出现喘息性疾病(“晚发性喘息”);39名(4.9%)儿童在出生后的前3年和7年出现喘息发作(“持续性喘息”)。表1⇓显示了研究人群的特征,分为无喘息者和三个不同的喘息组。在从不喘气的一组孩子中,父母吸烟的频率比三组要低。父母特异反应在迟发性和持续性喘息组中最为常见。
特异反应性
679名儿童中有280名(41.2%)发现针对吸入过敏原的特异性ige水平升高;481例患儿无喘息史168例(34.9%);79 / 193(40.9%)为短暂性喘息;30 / 40(75.0%)迟发性喘息,28 / 41(68.3%)持续性喘息。
持续性和迟发性喘息
持续性喘息患儿FEV降幅最大1和MEF50%和MEF25%(表2⇓).MEF75%持续性哮鸣和晚发型哮鸣患者(93.8±20.2和93.1±15.1% pred (mean±sd), p<0.05和p<0.001)明显低于非哮鸣患者(102.2±20.2% pred)。与无喘息史的儿童相比,喘息亚组的FVC没有显著差异。的R啊,滚开仅持续性和持续性喘息组略有增加(122.8±32.8和115.4±40.5与无喘息患儿为107.8±47.0%,p<0.05)。
患有短暂性早期喘息的儿童在7岁时肺功能几乎没有任何损害(表2⇑).
对喘鸣患儿亚组内肺功能决定因素的单独分析得出明显不同的模式(表3-5)⇓⇓⇓).当前哮鸣(迟发性哮鸣和持续性哮鸣)肺功能的决定因素为自第一次哮鸣起的年数、父母的特异反应史、当前对吸入剂和室内过敏原的敏感(后者未单独显示)、脐血IgE水平升高和出生时的低分量指数(表3)⇓).在持续性哮鸣患者中,低指数尤其影响肺功能,而在晚发性哮鸣患者中,距离第一次哮鸣的时间更重要。哮喘严重程度的增加由喘息发作次数定义往往与FEV的减少有关1, MEF75%, MEF50%或MEF25%(表4⇓).然而,这并不显著。关于“运动时喘息”的问题更适合于预测FEV的减少1或FEV1/ FVC。此外,柱面指数与FEV的相关性更大1和MEF75%, MEF50%和MEF25%而不是出生体重。
短暂的早期喘息
在短暂性早期喘息患者中,生命早期频繁的下呼吸道感染和母亲在怀孕期间吸烟是肺功能的重要决定因素(表5)⇑).尽管母亲吸烟与FEV的离散降低有关1和MEF50%出生后3年频繁的下呼吸道感染与FVC、FEV的中度降低有关1和MEF50%.然而,影响很小。
7岁时环境烟草烟雾暴露(问卷)未发现对不同组的肺功能有任何影响。
多因素logistic回归分析
在多元回归分析中,所有在双变量评价中显著的影响变量都被纳入。数据根据研究中心和季节进行了调整。“当前喘息”和“曾经喘息”解释了14%的FEV比率差异1/ FVC(右2= 0.14, p < 0.0001);所有其他影响变量的解释价值很小(数据未显示)。
讨论
在本研究中,研究表明,7岁学童的肺功能受损与不同的喘鸣表型是由不同的因素决定的。在患有“早期短暂喘息”的儿童中,母亲吸烟与FEV轻微降低有关1.3岁前的下呼吸道感染与FVC轻微降低有关。在“当前喘鸣症”中出生时的低指数和特异反应,即。室内过敏原致敏、特应性家族史和脐带血IgE水平升高与FEV降低相关1和MEF25%和MEF50%.然而,差异仍然很小,大部分都在正常或低于正常的范围内。
据观察,接受肺功能测试的儿童中有30%在研究期间的某个时间经历了喘息疾病。然而,大多数早期喘息患儿预后良好,7岁时症状消失。马丁内斯et al。1报告称,在基于人群的流行病学调查中,大约一半的儿童在6岁前经历过喘息发作,但60%的早期喘息儿童在6岁前失去了症状。
可能的混杂因素
虽然参与研究的儿童更有可能来自中产阶级或更高阶层的家庭,但父母哮喘和特异反应史没有差异,因此相关的偏见似乎不太可能。此外,本研究的主要目的是研究受影响儿童肺功能受损的决定因素,父母的教育不是7岁时肺功能的相关干扰因素。采用分层分析评估潜在的选择偏倚。与美国的研究结果相反,7岁时的哮喘与父母的教育无关19.然而,目前的研究结果与意大利的一项研究一致,该研究报告称,社会经济地位和哮喘患病率之间没有关系20..
肺功能不良的决定因素和预测因素
目前和过去的喘息被发现是7岁时肺功能减弱的最强决定因素。在大一点的孩子身上也有类似的发现21.
令人惊讶的是,患有持续性或晚发性喘息的儿童在7岁时就已经显示出肺功能受损。这与马丁内斯的观察是一致的et al。1.然而,在图森研究中,对于患有晚发性喘息的儿童,只有在功能剩余容量的最大呼气流量降低的趋势1而患有早期喘息的儿童在出生后的第一年就表现出肺功能受损,并持续到6岁。这些儿童比MAS儿童小1岁,使用的肺功能测试方法不同。
不幸的是,在这个年龄段还没有支气管扩张剂后的结果。因此,我们无法确定哮喘患儿的气道功能是否真的发生了改变,或者是否存在简单可逆的气道疾病。事实是,当前喘息儿童的支气管高反应性比没有喘息或早期短暂喘息的儿童要大22支持这一观点,即这些儿童的肺功能由于长期的炎症而受损。然而,关于阻塞性气道疾病可逆性的数据将在10岁时提供。
发病时间是迟发性喘息患儿的主要决定因素。然而,哮喘发作与严重程度之间存在显著相关性,后者定义如表3所示⇑(数据未显示),无法找到。一种可能的解释可能是没有严重哮喘的儿童,早期的平喘药治疗可能影响了肺功能。由于问卷结构的原因,平喘病治疗的记录不完整。
在寻找与哮喘“严重程度”相关的问题时,定义为FEV减少1/FVC或MEF25%,“伴随运动的喘息”似乎比“喘息发作次数”更敏感。
无论是健康儿童还是哮喘儿童,被动吸烟对肺功能参数均无显著影响。其他小组报告FEV下降1特别是在曾暴露于环境烟草烟雾的8岁女性中23.
过敏和气喘
“当前喘息”与特应性表型相关,7岁时有哮喘症状的儿童中有70%对吸入过敏原表现出特定的致敏性(在晚发型喘息组中,75%)。其他作者也报道了持续性喘息与特应性家族史有关24,25但是,在这些研究中,没有进行肺功能测试。“当前喘息”患儿肺功能也受脐带血IgE水平的影响。这可能反映了特异性致敏与脐带血IgE水平之间的联系26.对吸入性过敏原,特别是室内过敏原的特异性致敏与哮喘风险增加有关27,基线肺功能受损,支气管高反应性增加22.然而,可以假设特异性血清IgEs水平高于临界值0.35 kU·L−1并不一定意味着哮喘是特应性的。在英国对呼吸道症状的流行情况进行了反复的人口调查,结果显示所有学龄前喘息障碍(包括病毒性喘息)都有所增加。28.挪威的学童也出现了类似的趋势29.因此,与特异反应无关的因素也牵涉到儿童喘息流行病学的变化。
在哮喘和肺功能受损的发展过程中,内源性因素比外源性因素更重要吗?
然而,目前喘鸣患儿的基线肺功能决定因素只能解释肺功能参数差异的~ 30%。考虑到母亲的哮喘史对孩子哮喘的发展有重大影响,似乎先天决定的局部气道易感性,如。气道变小,上皮结构或功能异常,胎儿肺发育减少,是哮喘和肺功能受损的主要基础。有发展为慢性哮喘和肺功能损害风险的儿童似乎是那些早期出现梗阻性气道症状、特应性家族史以及早期和持续对食物和吸入性过敏原敏感的儿童30.- - - - - -32可能是早期抗炎治疗的候选者,以避免结构损伤,重塑和肺功能的持续损害。
相比之下,短暂性早期喘息与特异反应无关,该亚组仅显示MEF轻微降低50%在7岁时,这与其他作者的结果相反1,2.根据其他作者的报道,患有短暂性早期喘息的儿童肺功能参数受母亲在怀孕期间吸烟的影响1,33,以及下呼吸道感染的发生率增加。在MAS中,出生后第一年的非喘息性下呼吸道感染对随后7岁前的喘息不构成重大风险,而下呼吸道感染伴喘息发作显示出强烈的正相关,因此支持反向因果关系的概念。
马丁内斯et al。34可显示肺功能下降,使用快速胸腹按压技术测量(最大呼气流量在功能剩余容量)作为小气道功能的指标,在出生后不久。在这个时间点上,没有发生下呼吸道感染,因此先天较小的气道可能使儿童在生命早期易患喘息疾病。这一结论得到了英国一项研究的支持,该研究表明,新生儿时期的支气管高反应性是婴儿喘息的危险因素35.
在新西兰进行的一项纵向出生队列研究中,胎儿生长增加与哮喘和特异反应风险增加有关。出生长度和出生体重与11岁时的总IgE水平显著相关9.目前关于肺功能的研究结果表明,低出生体重的儿童更有可能出现肺功能受损,这与其他作者的结果一致36.然而,妊娠37周以下和出生体重2公斤的早产儿不包括在MAS研究中。
综上所述,早期短暂性喘息、晚发性喘息和持续性喘息反映了不同的疾病实体需要不同的治疗方法。虽然第一组似乎有一个相当好的预后,其他两组显示早期的呼气流量值减少,由于过敏性炎症和遗传决定的结构和功能异常,可能需要平喘病治疗在生命早期。
致谢
作者要感谢多中心过敏研究小组:V. Wahn, M. Groeger (Düsseldorf);F.齐普,I.比伯(美因茨);塔克(弗莱堡);C P。鲍尔(Geisach);K量E。伯格曼(柏林);P. Wagner(柏林)、G. Leskosek (Düsseldorf)、R. Mayrl(慕尼黑)、B. Hampel(美因茨)、M. Götz(弗赖堡)护士;以及统计学家G. Edenharter。作者感谢语言编辑R. Holmes(柏林)和E. von Mutius(慕尼黑)。
- 收到了2002年5月4日
- 接受二二年十二月六日。
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